重疊綜合征患者血清白介素-6水平與肺功能的關(guān)系

許萍 劉曉靜 徐春燕 施珊娜 舒靜

南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（南昌330003）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea- hypopnea syndrome，OSAHS）稱為重疊綜合征（overlap syndrome，OS），OSAHS 患者中有10%～44%合并COPD，COPD患者甚至超過(guò)20%為OS［1-2］。對(duì)其發(fā)病機(jī)制、病理生理過(guò)程目前尚未完全明確，可能與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激有關(guān)。本研究擬探討OS 患者血清血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平與病情嚴(yán)重程度及肺功能變化的關(guān)系，為OS 發(fā)生、發(fā)展、發(fā)病機(jī)制提供理論依據(jù)，也為臨床監(jiān)測(cè)OS 患者病情及判斷預(yù)后提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2016年6月至2018年6月在本院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科就診的COPD 穩(wěn)定期患者40 例（COPD 組），男30 例，女10 例，平均年齡（60.59 ± 6.82）歲，COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合慢阻肺診治指南［3］，并經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）監(jiān)測(cè)，除外OSAHS；OS 患者36 例，符合OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，同時(shí)具備COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，男27 例，女9 例，平均（61.30±7.15）歲；另外選擇同期行PSG監(jiān)測(cè)及肺功能檢查均正常的健康體檢人員30 例為對(duì)照組。3 組研究對(duì)象的性別、年齡分布具有可比性（P＞0.05）。所有入選對(duì)象均告知本研究的目的及試驗(yàn)方法，簽署知情同意書。

1.2 測(cè)定方法

1.2.1 標(biāo)本采集及準(zhǔn)備嚴(yán)格無(wú)菌操作，收集所有研究對(duì)象外周靜脈血各2 mL，在常溫下靜置1 h后，1 000 ～1 350 r/min 離心10 min，取血清移至指型管于-70 ℃冰箱凍存，供測(cè)定IL-6 用。

1.2.2 血清IL-6 測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，所有操作步驟均由專人嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2.3 全夜PSG 監(jiān)測(cè)采用加拿大stellate 長(zhǎng)程視頻腦電及睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和Harmonie 多導(dǎo)睡眠記錄分析系統(tǒng)進(jìn)行檢查，并記錄睡眠呼吸紊亂指標(biāo)：夜間最低脈搏血氧飽和度（LSaO2）、呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）、脈搏血氧飽和度＜90%的時(shí)間占總睡眠時(shí)間的百分比（TSp90%）等。

1.2.4 肺功能及脈沖震蕩（IOS）檢測(cè)：采用德國(guó)Jaeger 公司生產(chǎn)的Masterscreen PET 、Master Screen IOS 肺功能儀，由專人測(cè)定。觀察并記錄常規(guī)肺功能指標(biāo)包括FEV1 %、FEV1/FVC 等；IOS 指標(biāo)包括呼吸總阻抗（Zrs），5、20 和35 Hz 下的粘性阻力（R5、R20、R35）等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析（ANOVA）比較各組均數(shù)的差異性，各指標(biāo)間采用Spearman 相關(guān)性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較OS 組BMI 和頸圍均顯著高于COPD 組及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 血清IL-6、睡眠指標(biāo)及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較OS 組、COPD 組血清IL-6 水平明顯高于對(duì)照組，且OS 組顯著高于COPD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；OS 組TSp90%、AHI 顯著高于COPD 組（P＜0.01）。PaO2、LSaO2顯著低于COPD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 3 組一般資料比較Tab.1 comparison of general data of the three groups ± s

表1 3 組一般資料比較Tab.1 comparison of general data of the three groups ± s

注：與對(duì)照組比較，* P ＜0.05，** P ＜0.01；與COPD 組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

組別OS 組COPD 組對(duì)照組例數(shù)36 40 30性別（男/女，例）27/9 30/10 22/8年齡（歲）61.30 ± 7.15 60.59 ± 6.82 58.92 ± 5.91 BMI（kg/m2）29.75 ± 2.37**△△23.24 ± 2.15 23.39 ± 3.08頸圍（cm）41.04 ± 3.21*△37.31 ± 1.73 38.18 ± 2.31

表2 3 組IL-6、睡眠指標(biāo)及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較Tab.2 comparison of il-6，sleep index and arterial blood gas index among the three groups ± s

表2 3 組IL-6、睡眠指標(biāo)及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較Tab.2 comparison of il-6，sleep index and arterial blood gas index among the three groups ± s

注：與對(duì)照組比較，* P ＜0.05，**P ＜0.01；與COPD 組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

組別OS 組COPD 組對(duì)照組例數(shù)36 40 30 IL-6（pg/mL）168.57 ± 29.59**△△121.37 ± 25.25**43.04 ± 10.43 AHI（次/h）38.15 ± 11.56**△△4.39 ± 1.04 2.87 ± 1.11 LSaO2（%）67.37 ± 9.32**△72.56 ± 10.54*88.06 ± 4.93 TSp90%16.14 ± 11.3**△△3.09 ± 3.2*0.56 ± 0.32 PaO2（mmHg）66.36 ± 8.54**△71.80 ± 9.10**85.40 ± 10.5

2.3 肺功能及呼吸阻抗指標(biāo)比較OS 組患者FEV1%、FEV1/FVC 明顯低于COPD 組，R35、R20、R5 均明顯高于COPD 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 OS 組血清IL-6 與各指標(biāo)相關(guān)性分析OS 組血清IL-6 水平與BMI、AHI 呈顯著正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)（r）分別為0.614 和0.529（P＜0.01），與LSaO2、PaO2、FEV1%、FEV1/FVC 呈顯著負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)（r）分別為-0.487、-0.402、-0.409 和-0.508（P＜0.01）。

表3 3 組肺功能及呼吸阻抗指標(biāo)比較Tab.3 comparison of lung function and respiratory impedance of the three groups ± s

表3 3 組肺功能及呼吸阻抗指標(biāo)比較Tab.3 comparison of lung function and respiratory impedance of the three groups ± s

注：與對(duì)照組比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；與COPD 組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

組別例數(shù)OS 組COPD 組對(duì)照組36 40 30 FEV1%47.25 ± 6.45**△60.2 ± 7.23**95.86 ± 11.1 FEV1/FVC 39.88 ± 5.67**△48.92 ± 6.76**87.55 ± 12.34 R35［cmH2O/（L·S）］5.86 ± 2.96**△△3.32 ± 1.56 3.19 ± 0.87 R20［cmH2O/（L·S）］4.60 ± 1.35**△3.06 ± 1.37 2.83 ± 0.86 R5［cmH2O/（L·S）］6.75 ± 2.19**△5.31 ± 2.32**3.07 ± 0.84 R5-R20［cmH2O/（L·S）］2.17 ± 0.26**2.24 ± 1.02**0.46 ± 0.26

3 討論

COPD 是一種常見(jiàn)的以持續(xù)呼吸道癥狀及氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，患者可其出現(xiàn)持續(xù)性低氧血癥和高碳酸血癥，OSAHS 是最常見(jiàn)的一種睡眠呼吸紊亂性疾病，大多數(shù)患者存在上氣道狹窄、嚴(yán)重者存在上氣道塌陷，在睡眠過(guò)程中常反復(fù)出現(xiàn)部分和（或）完全氣流阻塞，從而導(dǎo)致間歇性低氧血癥伴（或）不伴高碳酸血癥。大量研究顯示，OSAHS 與COPD 關(guān)系密切，在疾病過(guò)程中可相互影響，一方面COPD 合并OSAHS 后，可加重COPD 患者的肺功能損害；另一方面，COPD 亦能加重OSAHS 的病情。OS 患者較單純COPD 或OSAHS 有更嚴(yán)重的與睡眠相關(guān)的低氧血癥，肺功能受損，并且夜間呼吸紊亂更為嚴(yán)重。OS 主要治療是在慢阻肺治療基礎(chǔ)上正確使用無(wú)創(chuàng)正壓通氣，可以改善患者肺通氣功能及生存質(zhì)量［5-6］。有研究指出肥胖、吸煙和氣道慢性炎癥是COPD 和OSAHS 常見(jiàn)的共同危險(xiǎn)因素［7］。

本研究顯示，OS 組患者BMI、頸圍均明顯高于COPD 組，表明伴有肥胖的COPD 患者更易引起睡眠呼吸紊亂，從而易發(fā)生OSAHS 并最終發(fā)展為OS。相關(guān)研究［8-9］也證實(shí)，肥胖男性的頸圍與OSAHS 嚴(yán)重程度相關(guān)性最強(qiáng)。筆者通過(guò)對(duì)入選患者睡眠指標(biāo)和動(dòng)脈血?dú)庀嚓P(guān)指標(biāo)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)OS 組患者TSp90%、AHI 顯著高于COPD 組，而PaO2、LSaO2顯著低于COPD 組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AHI、TSp90%和LSaO2是評(píng)估睡眠呼吸紊亂及夜間低氧程度的主要指標(biāo)，本研究結(jié)果提示OS患者較COPD 患者存在更為嚴(yán)重的睡眠呼吸紊亂、低氧血癥持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)、夜間缺氧的程度更嚴(yán)重，與文獻(xiàn)［10-11］報(bào)道相一致。

目前OS 的發(fā)病機(jī)制不十分明確，有研究認(rèn)為IL-6 是體液因子中與睡眠相關(guān)的因子，IL-6 主要是由活化的單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌的炎癥細(xì)胞因子，參與多種病理組織損傷。交感神經(jīng)興奮及低氧可刺激IL-6 合成和分泌。IL-6 亦與肥胖相關(guān)，脂肪組織可分泌IL-6，并參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。王紹金等［12］研究表明OSAHS患者體內(nèi)IL-6 水平增高，與BMI 及病情嚴(yán)重程度相關(guān)。羅澤如等［13］發(fā)現(xiàn)IL-6 參與了COPD 患者的全身性炎癥反應(yīng)，是介導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)的重要細(xì)胞因子。筆者通過(guò)ELISA 法檢測(cè)3 組患者血清IL-6 水平，結(jié)果顯示OS 組和COPD 組明顯高于正常對(duì)照組，且OS 患者IL-6 水平明顯高于COPD 患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IL-6 作為一種細(xì)胞因子，在OS 的發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用，OS 患者較單純COPD 患者存在更嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)。

肺功能和脈沖震蕩（IOS）技術(shù)是評(píng)價(jià)氣流受限及氣道阻力的重要檢測(cè)手段。本研究發(fā)現(xiàn)，OS患者FEV1%、FEV1/FVC 明顯低于COPD 患者，同時(shí)反映上氣道阻力的R35、中心氣道阻力R20 及總氣道阻力R5 顯著增加，提示OS 組肺功能受損最顯著。分析原因，考慮OS 患者不僅存在COPD 的外周氣道阻塞，同時(shí)由于OS 患者自身解剖結(jié)構(gòu)因素，睡眠中上氣道狹窄和上氣道及中心氣道阻力增加，加重和加速血氧下降［10］，引起氧化應(yīng)激及全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，加重了COPD 的病理生理進(jìn)程，造成氣道阻力進(jìn)一步增加，故OS 較單純COPD 患者氣道阻塞程度更重、范圍更廣，肺功能損害也更嚴(yán)重。另有研究認(rèn)為［14-15］，與COPD 患者比較，重度OHSAS 的OS 患者中，小氣道阻塞的相關(guān)指標(biāo)R5-R20 顯著增加，并認(rèn)為OSAHS 可能是小氣道病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果，OS 組和COPD組反映小氣道阻力的R5-R20 明顯高于健康對(duì)照組，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與本研究樣本量偏小，未對(duì)OS 患者行亞組分析，故未出現(xiàn)一致結(jié)果，今后可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步完善相關(guān)研究。

OS 患者處于炎癥高反應(yīng)階段，IL-6 等氣道炎癥因子可破壞小氣道及肺泡組織結(jié)構(gòu)導(dǎo)致患者肺功能損傷，低氧血癥加重，氧化應(yīng)激及全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，形成惡性循環(huán)。既往多項(xiàng)研究［16-17］證實(shí)COPD 患者外周血IL-6 水平升高，且與肺功能指標(biāo)FEV1%呈負(fù)相關(guān)，本研究通過(guò)對(duì)OS 組血清IL-6 與肺功能指標(biāo)等相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，OS 患者血清IL-6水平與FEV1%、FEV1/FVC、LSaO2、PaO2呈顯著負(fù)相關(guān)，與BMI、AHI 呈顯著正相關(guān)，與上述研究結(jié)果一致，提示IL-6 參與了OS 患者的肺功能損傷，血清IL-6 水平與OS 患者肺功能及睡眠呼吸紊亂密切相關(guān)，并隨肺功能損害及缺氧嚴(yán)重程度的加重而增高。減少炎癥因子及炎癥反應(yīng)可能是OS 治療的重要環(huán)節(jié)，也是今后需進(jìn)一步研究的方向。

綜上所述，IL-6 參與OS 的發(fā)生發(fā)展，與肺功能密切相關(guān)，血清IL-6 水平可作為監(jiān)測(cè)OS 患者病情及判斷預(yù)后的輔助性指標(biāo)。