脂肪組織與骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究進(jìn)展

俞 強(qiáng)，武永剛

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院2016級(jí)研究生，內(nèi)蒙古 包頭014060；2.內(nèi)蒙古巴彥淖爾市醫(yī)院關(guān)節(jié)外科)

骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis，OA)是一種常見(jiàn)的慢性退行性疾病，60歲以上的人群患病率高達(dá)50 %，致殘率高達(dá)53 %[1]。OA的特征在于關(guān)節(jié)軟骨的退化，骨贅形成，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙逐漸變小、退行性關(guān)節(jié)炎癥和繼發(fā)性骨質(zhì)增生，從而引起疼痛、僵硬、畸形和關(guān)節(jié)功能障礙。目前認(rèn)為，骨性關(guān)節(jié)炎與年齡、性別和肥胖等因素密切相關(guān)。最近有人提出，肥胖相關(guān)的膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)不僅通過(guò)生物力學(xué)傳遞，還可能通過(guò)內(nèi)分泌和炎癥機(jī)制傳遞[2]。

1 全身脂肪組織和膝關(guān)節(jié)OA

根據(jù)人體解剖學(xué)位置，成人全身性脂肪組織可細(xì)分為身體幾個(gè)部位。全身脂肪組織廣泛分布于皮下，圍繞肌肉內(nèi)和肌肉間脂肪組織與內(nèi)臟脂肪組織。皮下脂肪組織(Subcutaneous adipose tissue，ScAT)在人體中分布最多，其次是內(nèi)臟脂肪組織。關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)和肌肉間的脂肪組織占一小部分。此外，相當(dāng)多的研究集中在膝關(guān)節(jié)OA的局部脂肪組織。脂肪組織已被認(rèn)為是活躍的內(nèi)分泌器官和身體的主要能量?jī)?chǔ)存器，身體不同部分也有其各自不同的特征，可能在膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)生和發(fā)展中起作用。

1.1皮下脂肪組織 皮下脂肪組織分布在體表的皮膚下層。用IL-1β刺激腹部皮下脂肪可明顯在OA患者體內(nèi)產(chǎn)生高水平的促炎和抗炎細(xì)胞因子，表明腹部皮下脂肪可能有助于膝關(guān)節(jié)OA的炎癥發(fā)病機(jī)制。此外，過(guò)多的腹部皮下脂肪也可能增加膝關(guān)節(jié)負(fù)荷和摩擦，可通過(guò)生物力學(xué)機(jī)制引起膝關(guān)節(jié)OA[3-4]。皮下脂肪分布的性別差異明顯，主要體現(xiàn)在女性臀部和大腿的皮下脂肪積聚過(guò)多，通過(guò)測(cè)量髖部或大腿周長(zhǎng)可以簡(jiǎn)單估算皮下脂肪貯存量。Dannhauer研究顯示，女性人群大腿脂肪與膝關(guān)節(jié)OA存在相關(guān)性[5]。盡管大腿脂肪組織狀態(tài)與放射學(xué)膝關(guān)節(jié)OA之間沒(méi)有橫斷面關(guān)聯(lián)，但大腿皮下脂肪的增加與膝關(guān)節(jié)OA的進(jìn)展相關(guān)，可用MRI進(jìn)行評(píng)估[5]。大腿皮下脂肪組織與膝關(guān)節(jié)股四頭肌伸肌力量減少有關(guān)，大腿和小腿皮下脂肪組織與膝關(guān)節(jié)OA之間存在正相關(guān)[6]。

1.2肌肉內(nèi)脂肪組織 與骨骼肌相關(guān)的脂肪組織包括位于骨骼肌之間的肌間脂肪儲(chǔ)庫(kù)以及肌內(nèi)脂肪儲(chǔ)庫(kù)，其穿插于骨骼肌床的纖維之間。股四頭肌肌內(nèi)脂肪組織與高齡、K-L評(píng)分、軟骨及半月板損傷相關(guān)。Teichtahl闡述了股四頭肌中股內(nèi)側(cè)肌(Vastus medialis，VM)和膝關(guān)節(jié)軟骨體積與肌內(nèi)脂肪組織浸潤(rùn)之間的關(guān)系，并報(bào)道減少的VM脂肪組織浸潤(rùn)可預(yù)測(cè)脛骨平臺(tái)內(nèi)側(cè)軟骨的減少量[7]。他們還分析了股內(nèi)側(cè)肌脂肪組織浸潤(rùn)的決定因素，認(rèn)為脂肪組織浸潤(rùn)程度與年齡，性別，BMI和體重相關(guān)，而與體力活動(dòng)無(wú)關(guān)，與基線股內(nèi)側(cè)肌脂肪組織浸潤(rùn)有關(guān)。

1.3肌間脂肪組織 肌間脂肪組織受衰老、關(guān)節(jié)負(fù)重及BMI等因素影響，是造成2型糖尿病和胰島素抵抗的潛在威脅[8]。然而肌間脂肪組織在肥胖相關(guān)的膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病機(jī)制中是否發(fā)揮作用仍不清楚。Dannhauer等[5]研究發(fā)現(xiàn)，有膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀的女性其肌肉間脂肪組織比沒(méi)有癥狀的女性更多，肌間脂肪組織的增加與女性患者的膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)進(jìn)展相關(guān)。肌內(nèi)脂肪組織可能是膝關(guān)節(jié)OA的危險(xiǎn)因素，但是肌間脂肪組織是否在膝OA的發(fā)病機(jī)制中起作用仍存在爭(zhēng)議。需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明這兩種脂肪庫(kù)在膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病中的作用。

1.4內(nèi)臟脂肪組織 內(nèi)臟脂肪組織，也稱(chēng)為器官脂肪組織或腹內(nèi)脂肪組織，是主要位于腹膜腔內(nèi)并在內(nèi)臟器官和腹中線之間的區(qū)域包繞的脂肪組織。通過(guò)雙能量X射線吸收測(cè)定法(Dual energy x-ray absorptiometry,DXA)測(cè)量的軀干脂肪組織經(jīng)常被用作膝關(guān)節(jié)OA研究中肥胖的替代指標(biāo)，并認(rèn)為與軟骨損失增加和無(wú)負(fù)重膝關(guān)節(jié)疼痛有關(guān)。然而，DXA測(cè)量無(wú)法區(qū)分內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織，因此內(nèi)臟脂肪組織庫(kù)對(duì)膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系仍然不清楚。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪細(xì)胞表達(dá)出更高的脂肪生成與分解活性，并產(chǎn)生更多的促炎細(xì)胞因子。動(dòng)物和人類(lèi)研究的結(jié)果揭示了內(nèi)臟脂肪庫(kù)的代謝活動(dòng)較高及其作為營(yíng)養(yǎng)緩供能的作用。而在膝關(guān)節(jié)OA患者中，位于內(nèi)臟區(qū)域的脂肪組織比在對(duì)照組的健康人群中更多[9-10]。這些研究表明可能內(nèi)臟脂肪組織與膝OA有關(guān)，但需要進(jìn)一步的研究來(lái)分析不同內(nèi)臟脂肪庫(kù)對(duì)膝OA的潛在臨床價(jià)值。

2 局部脂肪組織和膝關(guān)節(jié)OA

除了主要的膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，如軟骨、軟骨下骨、滑膜、半月板和韌帶，膝關(guān)節(jié)還包含幾種脂肪組織：髕下脂肪墊(The infrapatellar fat pad，IPFP)，髕上脂肪墊(The suprapatellar fat pad，SPFP)和其他小的脂肪墊。這些脂肪墊位于膝關(guān)節(jié)中并且可以與鄰近組織相互作用，從而潛在地破壞膝關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)，使關(guān)節(jié)病變進(jìn)一步加重。IPFP和SPFP與膝OA退變密切相關(guān)。

2.1髕下脂肪墊(infrapatellar fat pad,IPFP) IPFP位于髕骨下方，位于髕韌帶、股骨髁及脛骨平臺(tái)之間，緊鄰膝關(guān)節(jié)的滑膜層和軟骨表面。上部與髕骨下極相連，前部與髕韌帶、髕周支持帶相連，后部與脛骨前部、半月板前角、股骨髁、股骨髁間窩相連。這種脂肪結(jié)構(gòu)促進(jìn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)滑液的分泌，并且可以對(duì)關(guān)節(jié)起到緩沖作用，防止髕韌帶與股骨、脛骨摩擦，吸收震蕩、穩(wěn)定關(guān)節(jié)，伸展滑膜。但I(xiàn)PFP中的高信號(hào)強(qiáng)度改變與老年人的膝關(guān)節(jié)疼痛和結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[11]。IPFP可以產(chǎn)生各種促炎細(xì)胞因子和脂肪因子，分泌IL-1、TNF-ɑ、IL-6等參與OA的病變，同時(shí)能夠誘發(fā)、加重滑膜炎[12]。當(dāng)IPFP體積減小時(shí)，能減少相關(guān)炎性細(xì)胞及脂肪因子產(chǎn)生，并且可能降低涉及軟骨退化、炎癥產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。IPFP是脂肪細(xì)胞因子的來(lái)源，可能有助于KOA表現(xiàn)出的低分級(jí)炎癥。在磁共振成像(MRI)上測(cè)量的IPFP矢狀位截面積與關(guān)節(jié)間隙變窄、內(nèi)側(cè)骨贅、膝關(guān)節(jié)脛骨和髕骨軟骨體積，脛骨軟骨缺損、骨髓病變與膝關(guān)節(jié)疼痛相關(guān)[13-14]。然而，IPFP通過(guò)MRI測(cè)量與OA的發(fā)生和發(fā)展之間的關(guān)系仍有待闡明。排除年齡、性別和BMI的潛在因素后，IPFP的MRI信號(hào)強(qiáng)度與膝關(guān)節(jié)髕骨，股骨內(nèi)側(cè)，脛骨外側(cè)的骨贅及缺損呈正相關(guān)。IPFP的MRI信號(hào)密度的增加是膝關(guān)節(jié)退變的影像學(xué)表現(xiàn)。IPFP炎癥和內(nèi)分泌異?？赡茉贙OA中起重要作用[15]。

2.2髕上脂肪墊(Suprapatellar fat pad,SPFP) SPFP位于髕骨上方和髕上關(guān)節(jié)凹陷后面，具有增加伸肌功能一致性的作用。然而，到目前為止，SPFP對(duì)膝關(guān)節(jié)疼痛和OA發(fā)病過(guò)程中的作用尚未明確闡明。事實(shí)上，基于MRI研究的證據(jù)是相互矛盾的，Tsavalas對(duì)843名患者進(jìn)行的一項(xiàng)MRI研究,未發(fā)現(xiàn)SPFP腫脹與膝內(nèi)側(cè)間隙脂肪厚度和膝關(guān)節(jié)疼痛之間存在相關(guān)性[16]。相反，其他MRI研究表明SPFP信號(hào)強(qiáng)度改變與膝關(guān)節(jié)疼痛之間存在關(guān)聯(lián)，提示SPFP異?？赡軐?dǎo)致膝關(guān)節(jié)疼痛或結(jié)構(gòu)異常的原因[17]。

3 脂肪組織與膝關(guān)節(jié)OA之間聯(lián)系的機(jī)制

脂肪組織與膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病之間似乎有多種因素相關(guān)聯(lián)。如生物力學(xué)因素，尤其是異常機(jī)械負(fù)荷，在調(diào)整代謝因素后體重和膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)，提示機(jī)械應(yīng)力對(duì)膝關(guān)節(jié)OA最為重要[18]。在肥胖個(gè)體中，脂肪組織可能使關(guān)節(jié)軟骨超出正常的生理負(fù)荷，導(dǎo)致軟骨損傷。而膝關(guān)節(jié)負(fù)荷的增加，可以通過(guò)軟骨細(xì)胞表面的感受器傳導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)級(jí)聯(lián)放大。故代謝機(jī)制也是脂肪組織和膝關(guān)節(jié)OA之間關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)[19-20]。

老年人血清瘦素水平與膝關(guān)節(jié)軟骨體積之間存在明顯負(fù)相關(guān)，血清瘦素水平與軟骨厚度減少關(guān)系密切。Griffin等[21]報(bào)道，盡管雌性小鼠和野生型小鼠瘦素缺乏或瘦素受體缺陷小鼠體內(nèi)脂肪組織增加了10倍，兩者之間膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)生率沒(méi)有明顯差異，表明瘦素在肥胖相關(guān)的OA進(jìn)展中是必需的。女性患者的滑膜中瘦素基因表達(dá)與OA嚴(yán)重程度成正相關(guān)[22]。脂肪組織可通過(guò)脂肪因子的分泌影響關(guān)節(jié)組織的代謝，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)OA的病理改變。

此外，脂肪組織具有內(nèi)分泌功能，可以產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，例如IL-6，IL-1和TNF-α等，在OA的不同階段發(fā)揮作用。較高水平的IL-6能增加膝關(guān)節(jié)OA發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，血清IL-6和TNF-α水平與老年人關(guān)節(jié)間隙變窄和軟骨損失有關(guān)。在膝關(guān)節(jié)OA患者中，IPFP比ScAT分泌更多的IL-6[12]。提示局部脂肪組織的主要病理變化和膝關(guān)節(jié)OA的潛在機(jī)制有關(guān)[23]。

4 結(jié)論

不同部位的脂肪組織可能在膝關(guān)節(jié)OA中發(fā)揮不同的作用。皮下脂肪組織(ScAT)可以增加膝關(guān)節(jié)的機(jī)械和代謝負(fù)荷，與膝關(guān)節(jié)OA密切相關(guān)。內(nèi)臟脂肪組織是向心型性肥胖的一個(gè)組成部分，是膝關(guān)節(jié)OA最重要的危險(xiǎn)因素之一。肌肉內(nèi)脂肪組織可改變大腿和小腿的力量和身體機(jī)能，與膝關(guān)節(jié)OA有關(guān)。相比之下，肌肉間脂肪組織在膝關(guān)節(jié)OA中的作用尚不清楚。關(guān)節(jié)內(nèi)脂肪組織被認(rèn)為與膝關(guān)節(jié)OA密切相關(guān)。IPFP可能在膝關(guān)節(jié)OA中具有雙相效應(yīng)。目前需要進(jìn)一步的研究來(lái)探討不同脂肪組織的作用以及如何干預(yù)身體脂肪組織來(lái)保護(hù)膝關(guān)節(jié)。該綜述討論了關(guān)于脂肪組織參與膝關(guān)節(jié)OA的最新發(fā)現(xiàn)，重點(diǎn)關(guān)注全身和局部脂肪組織在膝OA的發(fā)病機(jī)制中的作用以及尋找脂肪組織的潛在治療靶點(diǎn)。這將為預(yù)防和治療膝關(guān)節(jié)OA提供新的方向。