阿帕替尼在治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展*

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(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸外科，安徽蚌埠 233004)

腫瘤組織的生長離不開其內(nèi)部新生血管網(wǎng)的營養(yǎng)支持，而體積巨大的腫瘤常常因組織內(nèi)部的缺血而發(fā)生液化、壞死，消化道惡性腫瘤組織類別中常見的潰瘍型即為此種原因[1, 2]。這一結(jié)果的發(fā)現(xiàn)為惡性腫瘤的治療提供一種新的治療思路，但其難點在于靶向抑制腫瘤組織的血管生成而不干擾人體非腫瘤組織的血液供應(yīng)。甲磺酸阿帕替尼片是我國自主研發(fā)的新型口服小分子血管生成抑制劑，其歸屬于血管內(nèi)皮生長因子 (Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)類，可特異性作用于VEGFR-2，兩者結(jié)合后通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮靶向抑制腫瘤組織血管生成的作用，從而降低腫瘤組織血管密度，切斷腫瘤組織營養(yǎng)物質(zhì)的來源，進(jìn)而抑制腫瘤組織的發(fā)展[3, 4]。實驗的成功必須要結(jié)合臨床應(yīng)用的實際療效，由于其在胃癌III期臨床試驗中使患者明顯受益且無嚴(yán)重不良反應(yīng)[5]，國家食品藥品監(jiān)督總局(ChinaFoodAndDrugAdministration，CFDA)于2014年10月批準(zhǔn)阿帕替尼上市用于胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌二線治療失敗的患者。雖然阿帕替尼尚未批準(zhǔn)用于其他消化系統(tǒng)腫瘤如肝癌、結(jié)直腸癌等的治療，但一系列II/III期實驗正在開展并取得階段性成果。本文就阿帕替尼在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的機(jī)制、應(yīng)用效果、毒副反應(yīng)等方面進(jìn)行綜述。

1 惡性腫瘤血管新生機(jī)制

自Folkman提出腫瘤細(xì)胞的發(fā)展離不開新生血管提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)以來，腫瘤組織的血供方式逐漸清晰，現(xiàn)已知多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移與腫瘤組織的新生血管密切相關(guān)。其中，VEGF及其受體VEGFR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是促進(jìn)腫瘤組織血管生成的最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)[6]，這也為惡性腫瘤靶向治療提供新思路。

目前，已有研究表明VEGF家族包括血管內(nèi)皮生長因子A至血管內(nèi)皮生長因子E及胎盤生長因子；血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)家族包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，以及VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白1、2[7,8]。其中，血管內(nèi)皮生長因子A即通常所說的VEGF，在腫瘤組織新生血管過程中其主要作用，而VEGFR-2常表達(dá)于淋巴管及血管內(nèi)皮細(xì)胞[9]，與新生血管的形成關(guān)系密切。研究證實，VEGF和VEGFR-2信號通路是調(diào)控腫瘤組織血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，當(dāng)兩者結(jié)合后，使受體細(xì)胞內(nèi)域酪氨酸激酶發(fā)生自磷酸化[6, 10]，進(jìn)而使后續(xù)傳導(dǎo)通路失活。在原未失活的后續(xù)傳導(dǎo)通路中：Ras/MEK/ErK通路與內(nèi)皮細(xì)胞增殖有關(guān)，P38-MAPK與細(xì)胞遷移有關(guān)，PI3K/AKT/mTOR與細(xì)胞存活及血管通透性有關(guān)[11]。因此，在起始位點靶向阻斷VEGF和VEGRR2的結(jié)合，也即高效的阻斷了腫瘤組織新生血管的形成，為惡性腫瘤組織的靶向性治療提供新思路。

2 抗腫瘤機(jī)制和藥代動力學(xué)

2.1阿帕替尼抗腫瘤機(jī)制 甲磺酸阿帕替尼片是我國醫(yī)藥科研人員自主研發(fā)的新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，其實驗階段代碼為YN968D1，化學(xué)名稱為：N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽。阿帕替尼通過高度選擇性結(jié)合VEGFR-2的三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)位點，使VEGFR-2自磷酸化失效，從而阻斷下游的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤組織形成新生血管，降低腫瘤細(xì)胞的氧供及營養(yǎng)支持，發(fā)揮靶向抑制腫瘤組織惡性行為的作用[12, 13]。Tian的研究表明，體外實驗中阿帕替尼明顯降低VEGFR-2活性，并可抑制Ret、c-kit及c-src的磷酸化，同時觀察到阿帕替尼明顯抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和微管的形成以及鼠動脈環(huán)的出芽；體內(nèi)實驗中，阿帕替尼與奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、多西他賽和多西紫杉醇分別聯(lián)用在胃癌、結(jié)腸癌等裸鼠移植瘤的效果均優(yōu)于單藥，且不良反應(yīng)可控[12]。已有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阿帕替尼與常規(guī)化療藥物聯(lián)用時，其可通過抑制ATP結(jié)合盒蛋白B亞家族成員1和ATP結(jié)合盒蛋白B亞家族成員2的外排活性，延緩常規(guī)藥物的耐藥性，發(fā)揮藥物的最大效用[14, 15]。以上實驗結(jié)論表明，阿帕替尼抑制血管新生安全有效，值得進(jìn)一步研究及開展相應(yīng)臨床實驗。

2.2阿帕替尼的藥代動力學(xué)Ding等的研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼在體內(nèi)主要經(jīng)3-羥基化后的E/Z-環(huán)戊基-3-羥基化，N-脫烷基化，吡啶基-25-N-氧化，O-葡糖醛酸化等代謝途徑生成無活性E-3-羥基-阿帕替尼、Z-3-羥基-阿帕替尼、阿帕替尼-25-N-氧化物以及E-3-羥基-阿帕替尼-O-葡糖苷酸等產(chǎn)物，且其穩(wěn)態(tài)暴露法的濃度分別為母藥的125%、56%、22%、32%?？诜⑴撂婺?50mg96h后體內(nèi)76.8%藥物被排泄，其中以糞便形式排出占69.8%(原型排出占59.0%)，以尿液形式排出占7.02%(基本未見原型排出)[16]，說明進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的藥物基本被完全代謝。在體內(nèi)阿帕替尼主要經(jīng)過CYP3A4/5、CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1等肝酶分解代謝，其中CYP3A4/5為主要途徑，在經(jīng)UGT2B7、UGT1A4及UGT2B7途徑生成E-3-羥基-阿帕替尼-O-葡糖苷酸和Z-3-羥基-阿帕替尼-O-葡糖苷酸。在同一研究中，實驗設(shè)計28d為一周期，期間給于入組患者不間斷服用阿帕替尼片，研究表明阿帕替尼原型及主要代謝產(chǎn)物暴露量均高于第1d。但Li等的研究發(fā)現(xiàn)，自服藥第6d起阿帕替尼原型及主要代謝產(chǎn)物暴露量不再明顯升高[17]，提示阿帕替尼在體內(nèi)雖然能抑制自身代謝酶的作用但并無藥物蓄積。此外，Yu等的研究表明，在大樣本量藥代動力學(xué)研究方面，阿帕替尼在不同腫瘤中的藥物代謝動力學(xué)過程不完全一致，尤其在胃癌中生物利用度較低[18]，提示阿帕替尼對不同惡性腫瘤的治療劑量應(yīng)有所調(diào)整。綜合以上實驗結(jié)果可知，阿帕替尼在人體內(nèi)并無藥物蓄積作用，可分解為無毒性且易于排除體外的代謝物，但應(yīng)針對不同腫瘤調(diào)整劑量。

3 阿帕替尼在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用

3.1食管癌 為探究阿帕替尼對食管癌的臨床療效及毒性反應(yīng)，Li等研究設(shè)計一項臨床實驗，共入組62例經(jīng)二線及以上治療失敗的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌，給予入組患者口服阿帕替尼(500mg/qd)，若服藥過程中發(fā)生3/4級不良反應(yīng)則降低阿帕替尼用量為(250mg/qd)。研究結(jié)果中，完全緩解(completeresponse，CR) (n=0)，部分緩解(partialresponse，PR) (n=15)，疾病穩(wěn)定(stabledisease，SD) (n=31) ，疾病進(jìn)展(progressivedisease，PD) (n=16)，客觀緩解率(objectiveremissionrate，ORR)和疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)分別為24.2 %和74.2 %，中位總生存期(overallsurvival，OS)為209d(95 %CI：165～253)，中位無進(jìn)展生存(progressionfreesurvival，PFS)為115d(95 %CI：97～133)，3/4級毒性反應(yīng)發(fā)生率為(59.7 %)[19]。有趣的是，發(fā)生3/4級毒性反應(yīng)的患者較沒有發(fā)生3/4級毒性反應(yīng)患者的中位PFS延長(136dvs63d，P=0.044)。結(jié)果表明，阿帕替尼對于晚期食管鱗狀細(xì)胞癌二線及以上治療失敗患者的臨床效果確切，常見毒性反應(yīng)為高血壓、手足綜合征及蛋白尿。樊超回顧性分析了2例晚期食管鱗癌三線化療失敗的患者，其中男性患者治療方案為阿帕替尼(500mg/qd)聯(lián)合替吉奧(40mg/bid)，女性患者治療方案為阿帕替尼(250mg/qd)聯(lián)合替吉奧(40mg/bid)[20]。2例患者均在第30d進(jìn)行療效評價，影像學(xué)檢查顯示病灶均較前縮小達(dá)PR，且患者咳嗽、咳血、胸悶等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，未見明顯藥物不良反應(yīng)。阿帕替尼對晚期食管鱗狀細(xì)胞癌二線治療失敗的患者臨床效果可靠，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，但尚需更多實驗探究其對早期或其他組織類型的食管癌的療效。

3.2晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌 阿帕替尼率先在胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌中開展一系列臨床試驗，并取得階段性成果。I期臨床實驗明確了阿帕替尼的人體最大耐受劑量為850mg/d，但為盡量降低副反應(yīng)的發(fā)生率，故臨床推薦劑量750mg/d[15]?；诖?，Li等設(shè)計并實施隨機(jī)平行對照的II期臨床實驗，入組144例患者均為二線化療失敗患者，隨機(jī)分為A組(安慰劑組)、B組(阿帕替尼，850mg/qd)、C組(阿帕替尼，425mg/bid)。結(jié)果，A、B、C三組中位OS分別為2.5、4.83、4.27個月；三組中位PFS分別為1.4、3.67、3.2個月。B、C組分別與A組比較，無論是中位OS(P<0.001)還是中位PFS(P<0.001)均有顯著差異[21]。Li等另一項多中心隨機(jī)雙盲對照實驗中，共入組270例經(jīng)二線或多線化療失敗患者，其中實驗組180例口服阿帕替尼850mg/qd，對照組90例口服安慰劑。結(jié)果顯示，實驗組與對照組的中位OS分別為195d和140d(P<0.016)；實驗組與對照組的中位PFS分別為78d和53d(P<0.0001)，兩組ORR分別為2.84 %和0.00 %[22]。以上兩項研究結(jié)果證實阿帕替尼對晚期胃癌確實有效，且不良反應(yīng)可控，且該研究報告受到國際專家的認(rèn)可，并在2014年ASCO會議上做口頭報告。隨后，為進(jìn)一步驗證阿帕替尼在胃癌中臨床療效，在2016年Li等開展的一項III期臨床試驗中，將入選的267例患有進(jìn)展期胃癌或胃食管交界腺癌的患者隨機(jī)分為阿帕替尼組和安慰劑組。結(jié)果顯示，兩組患者的中位OS分別為6.5月和4.7月(P=0.0149)；兩組患者的中位PFS分別為2.6月和1.8月(P<0.001)[5]，證實了阿帕替尼對晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌的確切療效。目前，關(guān)于阿帕替尼治療化療藥物耐受的晚期胃癌的IV期臨床試驗(NCT02426034)正在開展。一系列遞進(jìn)式的實驗結(jié)果均顯示了阿帕替尼單藥在胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌中的良好療效。

為探究阿帕替尼在聯(lián)合放化療治療中的療效，井小會設(shè)計了阿帕替尼聯(lián)合替吉奧一線治療老年晚期胃癌的療效，將42例入組患者隨機(jī)分為A組和B組，其中A組給于阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療，B組單純替吉奧治療，2個周期后進(jìn)行療效評價[23]。結(jié)果顯示，A、B兩組有效率比較(47.62 %vs23.81 %，P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。個案報道方面，周陽陽報告了阿帕替尼治療晚期胃癌合并腹水4例患者，經(jīng)口服阿帕替尼850mg/qd治療后4例病人均能有效控制腹水且能維持較長時間，顯示了良好的臨床療效[24]；一項研究報道了口服阿帕替尼治療兩例化療耐藥的晚期胃癌患者，結(jié)果一例患者OS延長了7個月，另一例患者PFS達(dá)6個月，截自實驗結(jié)束時仍在服藥，且兩例患者的病灶都不同程度的液化、縮小。以上結(jié)果均表明，阿帕替尼可使聯(lián)合治療的晚期胃癌患者獲益，但尚需更多的研究加以驗證及明確最佳劑量，以及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)及治療措施。

3.3結(jié)直腸癌 為評估阿帕替尼對術(shù)前及術(shù)后常規(guī)放化療治療進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌患者的臨床效果，許翠洋等設(shè)計入組78例該類患者，并隨機(jī)分為治療組和對照組，其中治療組38例患者口服阿帕替尼500mg/qd，同期無差異對照組40例患接受中藥支持治療。結(jié)果，治療組與對照組比較ORR(15.8 %vs2.5 %，P<0.05)；治療組與對照組比較OS(5.28月vs4.22月，P<0.05)；治療組與對照組比較PFS(2.25月vs1.47月，P<0.05)，結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)差異[25]，說明阿帕替尼可有效延長進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的生存時間，延緩腫瘤進(jìn)展，且不良反應(yīng)可耐受。Liang等針對難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastaticcolorectalcancer，mCRC)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，36例患者中，1例患者CR，3例患者PR，24例患者SD，8例患者PD，ORR和DCR分別為11.1 %(4/36)和77.8 %(28/36)，且患者自服用阿帕替尼后PFS和OS分別為4.8月和10.1月[26]，表明阿帕替尼在難治性mCRC臨床療效良好，可使患者受益且不良反應(yīng)可以接受。一項個案報道了直腸癌伴肺轉(zhuǎn)移經(jīng)二線及以上治療失敗的患者，給予口服阿帕替尼一周期(28d)后影像學(xué)評估有效，說明阿帕替尼對該類患者有效，且不良反應(yīng)輕微。雖然，以上實驗結(jié)果表明阿帕替尼在進(jìn)展期結(jié)直腸惡性腫瘤中臨床療效值得肯定，但尚需開展更多的前瞻性隨機(jī)對照實驗加以驗證。

3.4肝癌 臨床實驗中阿帕替尼在胃癌及結(jié)直腸癌中均取得突破性成果，而肝癌為我國最常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，為探究其在肝癌中的臨床療效。鄭艷等近期研究了阿帕替尼在原發(fā)性肝癌(primarylivercancer，PLC)中的臨床療效，將60例晚期PLC患者隨機(jī)分為研究組(n=30)和對照組(n=30)，研究組給予初始劑量為850mg/qd阿帕替尼口服，待癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量或至不可耐受毒副反應(yīng)后停藥，對照組給予安慰劑治療。3個月治療周期后，研究組與對照組ORR比較(36.7 %vs16.7 %，P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；一年隨訪期后，研究組與對照組生存期比較[(7.65±1.52)vs(2.64±0.76)，P<0.05]，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者常見不良反應(yīng)發(fā)生率不具有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)[27]。結(jié)果表明，阿帕替尼在PLC的臨床效果良好，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。但在一項阿帕替尼對晚期肝細(xì)胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)的前瞻性、隨機(jī)、多中心的II期臨床實驗中，將入組的121例患者隨機(jī)分為A、B兩組，其中A組70例患者口服阿帕替尼(850mg/qd)，B組51例患者口服阿帕替尼(750mg/qd)。A、B兩組患者疾病進(jìn)展時間((timetoprogression，TTP)分別為4.21月和3.32月，中位OS分別為9.71月和9.82月，ORR分別為10.0 %和2.0 %，DCR分別為58.6 %和64.7 %，上述各項指標(biāo)比較均不具有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)[28]。以上不同的實驗結(jié)果可能為入組患者分期及不同的組織學(xué)類型所致，故臨床暫不推薦阿帕替尼用于肝癌的治療中，尚需進(jìn)一步的實驗加以明確。目前，阿帕替尼治療晚期肝癌的III期臨床實驗已經(jīng)啟動，計劃入組360例患者，主要終點事件為OS。

4 阿帕替尼在其它惡性腫瘤治療中的應(yīng)用

對于一些發(fā)病率偏低，但預(yù)后極差的腫瘤類型，亟待有效的治療方法提高患者的生存時間及生存質(zhì)量。在胃腸道間質(zhì)瘤(Gastrointestinalstromaltumor，GIST)方面，蘆淑娟等發(fā)現(xiàn)VEGF在GIST組織中的表達(dá)率為66.13 %[29]，這為小分子靶向藥物阿帕替尼治療GIST提供了一定的理論基礎(chǔ)。隨后，Jin的一項I期晚期惡性腫瘤研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在37例可評價療效的PR為18.9 %(7/37)，這7例患者中包括一例GIST患者，該患者在接受伊馬替尼治療失敗后口服阿帕替尼，PR持續(xù)時間長達(dá)24月至實驗結(jié)束時仍未出現(xiàn)疾病進(jìn)展[17]，表明阿帕替尼在GIST中可發(fā)揮一定的臨床療效。胰腺癌方面，庚同舉回顧性分析了18例一線治療失敗后口服阿帕替尼的胰腺癌患者，21例對照組患者采用胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，分析兩組患者的生存期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實驗組中位OS為6.0月(95 %CI：5.17～6.84),對照組中位OS為5.5月(95 %CI：4.15～6.85)，結(jié)果比較兩組中位OS不具有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)[30]，說明阿帕替尼對胰腺癌一線治療失敗患者的臨床療效尚不肯定。一份個案報告了1例胰腺癌三線化療失敗的患者，采用阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱化療6周期，結(jié)果顯示患者僅維持疾病SD，效果亦不理想。因此，阿帕替尼對晚期胰腺癌的效果尚需要更多的臨床研究加以驗證。阿帕替尼可在某些罕見惡性腫瘤中發(fā)揮作用，但應(yīng)在明確評估患者身體狀況及權(quán)衡利弊后慎重使用。

5 阿帕替尼的常見不良反應(yīng)及處理措施

阿帕替尼常見的3/4級不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿及手足綜合征。此外，較少見的不良反應(yīng)的有乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲降低、皮疹、疼痛、粘膜損害、肝臟損傷、感染、血液學(xué)毒性等[3]。

高血壓是口服阿帕替尼最常見的不良反應(yīng)之一，用藥前盡量明確患者的基線血壓，用藥過程中盡量維持血壓小于140/90mmHg，做到動態(tài)監(jiān)測血壓維持血壓穩(wěn)定，對于合并蛋白尿的患者推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(Angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)類或血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensinreceptorblocker，ARB)類，盡量避免使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，但也應(yīng)遵循個體化的治療方案，對血壓正?；颊?，不推薦預(yù)防性使用降壓藥物。若患者服藥過程中發(fā)生3/4級高血壓，應(yīng)在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下用藥或者調(diào)整阿帕替尼劑量直至血壓恢復(fù)正常，若效果不佳則建議停藥。對于發(fā)生高血壓危象的患者，應(yīng)立即和永久停藥[17]。在一系列阿帕替尼的臨床實驗中，蛋白尿的發(fā)生率為44.36 %，其中3級蛋白尿的發(fā)生率為1.79 %?；颊叻幤陂g應(yīng)定期檢查尿常規(guī)，動態(tài)監(jiān)測血壓、腎功能及蛋白尿情況。對于腎功能不全患者應(yīng)慎重使用阿帕替尼。目前，針對蛋白尿尚無特定治療方法，可調(diào)整阿帕替尼劑量或暫停用藥及酌情使用ACEI或ARB類藥物，并堅持對癥支持治療。若患者出現(xiàn)腎功能損害或腎病綜合征，應(yīng)立即停藥。阿帕替尼引起的手足綜合征一般在服藥2～3周后出現(xiàn)，初始時期不建議調(diào)整劑量或停藥。服藥期間應(yīng)當(dāng)做好手掌和足底的護(hù)理、避免機(jī)械性損傷、保持局部清潔、避免發(fā)生感染，可適當(dāng)外用含有尿素軟膏、5 %水楊酸制劑或皮質(zhì)類固醇的潤膚霜，并可適當(dāng)口服B族維生素。若效果欠佳，可調(diào)整阿帕替尼劑量或暫停用藥，若進(jìn)一步加重則永久停藥。

6 總結(jié)及展望

阿帕替尼作為國自主研發(fā)的小分子靶向藥物，基礎(chǔ)研究證實其作用靶點為VEGF-VEGFR2通路。多個臨床實驗發(fā)現(xiàn)無論是阿帕替尼單藥還是聯(lián)合應(yīng)用都對多種消化系統(tǒng)腫瘤展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，可使患者生存獲益，尤其是在晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌中的療效已經(jīng)得到III期臨床實驗的驗證，且不良反應(yīng)可控。但阿帕替尼對延長晚期惡性腫瘤的總生存時間的療效上尚缺乏高質(zhì)量的臨床研究佐證。此外，當(dāng)前暫無有效指標(biāo)用以篩選高敏患者和評價治療效果。