成都地區(qū)妊娠婦女特異性甲狀腺激素參考范圍的建立及甲狀腺功能異常的篩查*

夏 偉，張春艷，向騰霄，李蓬秋，包明晶，張學(xué)軍，楊 艷，楊 毅

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，成都 610072)

甲狀腺功能異常如甲狀腺功能減退(甲減)、亞臨床甲減、甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)是妊娠期常見的合并癥，可增加妊娠不良結(jié)局如流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[1-5]，因而需對(duì)妊娠婦女甲狀腺功能狀態(tài)進(jìn)行正確的評(píng)估，并給予及時(shí)、合理的治療。由于妊娠期體內(nèi)激素的變化，妊娠婦女的甲狀腺激素水平完全不同于非妊娠婦女，不同孕期之間也存在很大的差異。同時(shí)，甲狀腺激素受地區(qū)、種族、碘營養(yǎng)狀態(tài)、檢測方法與試劑等因素的影響，因而國內(nèi)外指南均建議建立適合本地區(qū)的妊娠期特異性的甲狀腺激素參考范圍[6-8]。目前成都地區(qū)尚無大樣本基礎(chǔ)上的妊娠婦女甲狀腺激素的參考范圍。本研究利用本院地處區(qū)域中心的優(yōu)勢，擬建立成都地區(qū)妊娠婦女特異性的甲狀腺激素正常參考范圍，并以此參考范圍對(duì)妊娠婦女甲狀腺功能異常的患病情況進(jìn)行篩查。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1-7月在本院婦產(chǎn)科建卡進(jìn)行甲狀腺功能篩查的妊娠婦女1 312例，年齡(28.41±4.26)歲。將研究對(duì)象根據(jù)美國甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)推薦[9]，分為妊娠早期T1期(≤12周)、妊娠中期T2期(13～27周)、妊娠晚期T3期(28周至分娩)。其中T1期有425例，T2期有729例，T3期有158例。各妊娠分期間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

按美國臨床生化研究院 (NACB)推薦的甲狀腺激素正常參考范圍的建立標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)陽性者；(2)有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者；(3)可見或者可以觸及的甲狀腺腫；(4)服用藥物者(雌激素類除外)。1 312例妊娠婦女中共篩選出1 038例進(jìn)行參考范圍的建立。其中T1期317例、T2期574例、T3期147例。各妊娠分期人數(shù)均在120例以上，符合NACB標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得所有研究對(duì)象的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 所有入選對(duì)象在婦產(chǎn)科建卡時(shí)，收集年齡、孕周、孕產(chǎn)次、甲狀腺疾病史和家族史等資料，并留取空腹靜脈非抗凝血3 mL，室溫1 h后3 000 r/min離心5 min，分離血清后待檢。

1.2.2 生化指標(biāo)測定 采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血清促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素 (FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、TPOAb及TGAb水平。TSH、FT3、FT4的IMMULITE試劑盒由雅培(美國)提供，TPOAb、TGAb的IMMULITE試劑盒由安圖生物(中國)提供。TPOAb的檢測范圍為0.2～340 IU/mL，TPOAb>40 IU/mL為陽性；血清TGAb的檢測范圍為5～2 000 IU/mL，TGAb>110 IU/mL為陽性。本實(shí)驗(yàn)室非妊娠人群甲狀腺激素正常參考范圍為TSH 0.35～4.94 mIU/L、FT3 2.63～5.70 pmol/L、FT4 9.01～19.05 pmol/L。

1.2.3 妊娠期常見甲功異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]臨床甲減：血清TSH高于妊娠期特異參考范圍的上限，血清FT4低于妊娠期特異參考范圍的下限。亞臨床甲減：血清TSH高于妊娠期特異參考范圍的上限，血清FT4在妊娠期特異參考范圍內(nèi)。甲亢：血清TSH低于妊娠期特異參考范圍的下限，血清FT4高于妊娠期特異參考范圍的上限。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。利用中位數(shù)(M)及95%可信區(qū)間(P2.5～P97.5)的統(tǒng)計(jì)方法，分別建立T1期、T2期、T3期婦女血清TSH、FT3、FT4的正常參考值范圍。組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。率的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 妊娠期特異性血清甲狀腺激素的正常參考范圍 TSH的正常參考范圍在T1期為0.01～4.94 mIU/L，T2期為0.10～4.61 mIU/L、T3期為0.38～4.47 mIU/L；FT3的正常參考范圍在T1期為3.86～6.47 pmol/L，T2期為3.62～6.34 pmol/L，T3期為3.39～5.84 pmol/L；FT4的正常參考范圍在T1期為11.42～20.87 pmol/L，T2期為10.80～17.53 pmol/L，T3期為8.83～14.72 pmol/L。TSH隨孕周增加而升高(P<0.05)，F(xiàn)T3、FT4隨孕周的增加而降低(P<0.05)。見表1。

2.2 妊娠婦女甲狀腺功能異常的患病情況 以本研究所建立的特異性甲狀腺激素參考范圍(標(biāo)準(zhǔn)1)和本院實(shí)驗(yàn)室非妊娠人群的甲狀腺激素參考范圍(標(biāo)準(zhǔn)2)，分別對(duì)1 312例妊娠婦女甲減、亞臨床甲減和甲亢的患病情況進(jìn)行調(diào)查(表2)。標(biāo)準(zhǔn)1下妊娠婦女甲減的總體患病率為0.46%(6/1 312)，標(biāo)準(zhǔn)2下甲減的總體患病率為0.23%(3/1 312)，漏診率為50.00%(3/6)。標(biāo)準(zhǔn)1下妊娠婦女亞臨床甲減的總體患病率為2.36%(31/1 312)，標(biāo)準(zhǔn)2下亞臨床甲減的總體患病率為1.91%(25/1 312)，漏診率為19.35%(6/31)。標(biāo)準(zhǔn)1下的妊娠婦女甲亢總體患病率為0.91%(12/1 312)，標(biāo)準(zhǔn)2下的甲亢總體患病率為1.37%(18/1 312)，誤診率為33.30%(6/18)。以上兩種參考范圍所篩查的甲減、亞臨床甲減和甲亢的患病率之間均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 妊娠婦女三期血清TSH、FT3、FT4的參考范圍[M(P2.5～P97.5)]

*：P<0.05，與T1期比較；#：P<0.05，與T2期比較

表2 兩種標(biāo)準(zhǔn)下妊娠婦女甲狀腺功能異常的患病情況比較[n(%)]

*：P<0.05，與標(biāo)準(zhǔn)1比較

3 討 論

妊娠前3個(gè)月，胎盤分泌絨毛膜促性腺激素明顯增加，可競爭性結(jié)合甲狀腺泡上皮細(xì)胞的TSH受體，使血清FT4、FT3水平升高，高峰出現(xiàn)在8～12周，之后水平逐漸降低，而TSH水平降低，在8～12周降至最低點(diǎn)，妊娠中期以后逐漸回升[11-12]。因此，甲狀腺激素在妊娠期的改變不同于非妊娠人群。國內(nèi)外的妊娠期甲狀腺疾病指南[6-8]都建議建立正常妊娠婦女不同孕期的血清特異性的甲狀腺激素參考范圍。

2011年ATA首次提出的妊娠三期特異性的 TSH 參考值范圍為T1期 0.1～2.5 μIU/mL、T2期 0.2～3.0 μIU/mL、T3期 0.3～3.0 μIU/mL[9]。ATA推薦的參考值并不適合我國的妊娠婦女[6,13]。本研究對(duì)成都地區(qū)1 038例符合 NACB推薦標(biāo)準(zhǔn)的妊娠婦女的甲狀腺激素?cái)?shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，TSH的參考范圍為T1期0.01～4.94 mIU/L、T2期0.10～4.61 mIU/L、T3期0.38～4.47 mIU/L，參考值上限明顯高于ATA標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)羅軍等[14]采用羅氏檢測試劑盒，建立的上海地區(qū)妊娠婦女TSH參考值上限(T1期5.17 mIU/L、T2期5.22 mIU/L、T3期6.84 mIU/L)較本研究高，而北京地區(qū)妊娠婦女TSH參考值上限(T1期3.59 mIU/L、T2期3.70 mIU/L)較本研究偏低[15]。以上研究結(jié)果的差異，可能與區(qū)域、碘營養(yǎng)狀態(tài)、檢測方法與試劑等因素有關(guān)。

與此同時(shí)，妊娠婦女甲狀腺功能異常的患病情況也存在地區(qū)、人種的差異。美國妊娠婦女甲減的患病率為0.3%～0.5%，亞臨床甲減的患病率為2%～5%[7]；國內(nèi)袁文玉等[16]報(bào)道，昆明地區(qū)妊娠婦女甲減患病率為0.34%，亞臨床甲減患病率為3.7%；蔡海瑞等[17]報(bào)道寧波地區(qū)妊娠婦女甲減、亞臨床甲減和甲亢患病率分別為1.7%、5.6%和0.4%。本研究用所建立的妊娠特異性的甲狀腺激素參考范圍，對(duì)1 312例成都地區(qū)妊娠婦女甲減、亞臨床甲減和甲亢的患病情況進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其患病率分別為0.46%、2.36%和0.91%。其中甲減、亞臨床甲減患病情況與美國和我國昆明地區(qū)接近，但甲減、亞臨床甲減患病率低于寧波地區(qū)，甲亢患病率高于寧波地區(qū)。

妊娠期特別是妊娠前半期及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲功異常，對(duì)于胎兒及母體的健康十分重要。采用妊娠期特異性甲狀腺激素參考范圍可準(zhǔn)確反映妊娠婦女甲功異常的患病情況，但目前仍有較多醫(yī)院采用非妊娠人群的甲狀腺激素參考范圍。STRICKER等[18]的研究表明，采用非妊娠人群參考范圍評(píng)價(jià)妊娠婦女的甲狀腺功能，會(huì)導(dǎo)致5.6%～18.3%的妊娠甲狀腺疾病被誤診或漏診。本研究中，TSH隨妊娠分期增加而升高，F(xiàn)T3、FT4隨妊娠分期的增加而降低，符合妊娠期甲狀腺激素的變化規(guī)律[11-12]。采用本院實(shí)驗(yàn)室非妊娠人群的甲狀腺激素參考范圍進(jìn)行篩查，有50.00%的甲減和19.35%的亞臨床甲減被漏診，33.30%的甲亢被誤診。較高的漏診率和誤診率，也說明成都地區(qū)妊娠婦女與非妊娠人群的甲狀腺激素水平的存在明顯差異。因此，建立適合本地區(qū)、本醫(yī)院的妊娠期特異性的甲狀腺激素參考范圍是十分必要的。

碘是合成甲狀腺激素重要的原料，碘缺乏或碘過量都會(huì)對(duì)甲狀腺功能造成影響。本研究不足之處在于，未對(duì)妊娠婦女尿碘進(jìn)行檢測。但文獻(xiàn)[19]對(duì)成都各社區(qū)人群的抽樣調(diào)查結(jié)果提示，成都屬于碘充足地區(qū)，因而可在一定程度上可反映妊娠婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)。

綜上所述，建立成都地區(qū)妊娠期特異性甲狀腺激素參考范圍，可準(zhǔn)確反映本地區(qū)妊娠婦女的甲功狀態(tài)，為妊娠婦女甲狀腺疾病的診斷、治療和監(jiān)測提供了有力的依據(jù)，減少甲功異常的漏診和誤診，避免其帶來的不良妊娠結(jié)局。