探討FGF23在老年患者冠狀動脈介入圍術(shù)期血清中的變化*

陳 旸,李 明,張亞玲

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院：1.心內(nèi)科；2.腎內(nèi)科，成都 610072)

近年來，由于冠狀動脈介入治療取得了較大發(fā)展，大量的碘造影劑開始廣泛應(yīng)用于臨床。而隨之伴發(fā)的造影劑腎病(contrast induced nephropathy,CIN)也越來越受到重視。它不僅增加接受冠狀動脈介入患者的住院時間及醫(yī)療費(fèi)用，而且也對其預(yù)后不利。CIN是經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后第三大并發(fā)癥，也是PCI術(shù)后1年死亡、心肌梗死和靶血管重建風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子，且與年齡相關(guān)，老年患者發(fā)病率高于普通人群[1]。早期防治這一醫(yī)源性并發(fā)癥,降低CIN的發(fā)生率和病死率,已成為臨床心血管醫(yī)師面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，在PCI術(shù)早期監(jiān)測急性腎損傷標(biāo)志物并積極干預(yù)，可能降低CIN 風(fēng)險(xiǎn)[2]。新近研究發(fā)現(xiàn)，在急性腎損傷后，血循環(huán)人成纖維母細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)迅速升高，且優(yōu)先于其他已知腎損傷標(biāo)記物如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associatedlipocalin，NGAL)和血肌酐(SCr)，提示FGF23可能成為造影劑造成的急性腎損傷的新型生物標(biāo)記物[3-4]。但目前FGF23與老年人群CIN相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文旨在通過檢測PCI前后患者血清中FGF23的表達(dá)變化，并與傳統(tǒng)腎損傷標(biāo)記物相比較,評估其是否能全面而靈敏地反映早期腎功能損害情況。

表1 PCI術(shù)前、術(shù)后24 h FGF23、Cr、BUN、UA、Cys C水平比較

表2 PCI術(shù)前、術(shù)后72 h FGF23、Cr、BUN、UA、Cys C水平比較

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月至2017年3月在本院城東病區(qū)行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的老年患者65例，其中男39例，女26例，年齡60～79歲，平均(69.2±6.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡大于或等于60歲；(2)有心前區(qū)疼痛癥狀符合經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已明確有糖尿病、腫瘤、感染、肝腎功能異常等病史患者；(2)溝通困難不能配合手術(shù)實(shí)施、伴有其他嚴(yán)重病變患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 造影劑腎病診斷標(biāo)準(zhǔn) 使用造影劑后24～72 h血清肌酐(creatinine,Cr)絕對值升高大于44.2 μmol/L或Cr升高大于基礎(chǔ)值的25%并除外其他腎臟損害因素(如長期腹透析、腎動脈粥樣硬化血栓形成、缺血及其他腎毒性藥物的使用等)即可診斷為CIN[5]。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 所有受試者于PCI術(shù)前及PCI術(shù)后24、72 h空腹抽取靜脈血,以1 500 r/min離心5 min，取血清，分別進(jìn)行各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測或貯存于-80 ℃冰箱備用。血清FGF23采用武漢博士德公司FGF23酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒檢測；血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cystatin C,Cys C)采用免疫比濁法檢測，正常參考范圍0.54～1.15 mg/L；血清Cr采用精氨酸氧化酶法，正常參考范圍52～92 μmol/L；尿素氮(BUN)采用谷氨酸脫氧酶法，正常參考范圍3.2～7.1 mmol/L；血尿酸(UA)采用尿酸酶法，正常參考范圍149～506 μmol/L。

1.4 研究方法 監(jiān)測冠狀動脈介入術(shù)前及術(shù)后24、72 h血清中FGF23、Cr、BUN、UA、 Cys C等指標(biāo)的變化，觀察FGF23與傳統(tǒng)腎損傷標(biāo)記物指標(biāo)在圍術(shù)期變化，并進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1 圍術(shù)期腎損傷標(biāo)記物血清水平變化 所有行冠狀動脈介入治療術(shù)后的65例患者中，符合CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)者5例，占總?cè)藬?shù)的7.69%，經(jīng)水化等處理后好轉(zhuǎn)。行冠狀動脈介入術(shù)后24 h監(jiān)測血清中FGF23、Cr、BUN、UA、Cys C水平均較PCI治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。術(shù)后72 h監(jiān)測以上血清相關(guān)指標(biāo)均下降，較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

圖1 FGF23表達(dá)與血Cr水平相關(guān)性分析

2.2 FGF23與其他早期腎損傷標(biāo)記物的相關(guān)性 FGF23在PCI圍術(shù)期血清中的表達(dá)水平與Cr、UA、Cys C的表達(dá)水平呈正相關(guān),與Cys C的相關(guān)性最強(qiáng)。Pearson分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF23在血清中的水平與Cr、UA、Cys C的水平呈正相關(guān)(r分別為0.331、0.323、0.714，P<0.05)。見圖1～3。

圖2 FGF23表達(dá)與血UA水平相關(guān)性分析

圖3 FGF23表達(dá)與血Cys C水平相關(guān)性分析

3 討 論

CIN的定義是指靜脈注射造影劑后發(fā)生的無其他原因可解釋的急性腎功能減退,臨床上常表現(xiàn)為非少尿型急性腎損傷(acute kidney injury，AKI),一般在用造影劑后24～48 h發(fā)生,3～5 d后Cr升高達(dá)到高峰,25.0%～30.0%患者持續(xù)存在輕度腎功能損害，18.5%患者需維持性透析治療[6]。急性少尿型CIN預(yù)后較差，約32.0%患者需維持性透析。雖然近年來造影劑不斷改良,因造影劑導(dǎo)致的CIN仍然是院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的第三位原因。只要發(fā)生CIN，患者病死率、住院時間、住院費(fèi)用大大增加，一直以來是心血管介入醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)問題[7]。CIN具有較高的致殘率和致死率，尤其在老年患者人群中患病后果嚴(yán)重，故監(jiān)測早期腎損害標(biāo)記物尤為重要[8]。目前的腎損害標(biāo)記物既有各自特點(diǎn)，又有相對局限性，常用的有效評估CIN的檢測指標(biāo)包括：BUN、Cr等；反映早期腎損傷標(biāo)志物包括：Cys C、NGAL、IL-18等[9]。FGF23是 FGF19 亞家族成員之一，與其他典型 FGF 成員不同的是，F(xiàn)GF23 本身就是一種內(nèi)分泌激素，作為一種新型調(diào)磷因子在慢性腎臟疾病早期就明顯升高，并隨慢性腎損害程度加重而升高，且其水平與終末期腎臟病及心功能衰竭等心血管事件發(fā)病率和病死率有顯著相關(guān)，這可能與甲狀旁腺素-維生素D信號通路有關(guān)[10-12]。近期報(bào)道在AKI中的FGF23 也可出現(xiàn)升高，且在AKI發(fā)生較早期即顯著上升，24 h即達(dá)高峰，其機(jī)制類似于細(xì)胞能量傳感器作用，故理論上可能成為反映CIN更敏感的早期生物標(biāo)志物[13-15]。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)，介入術(shù)后24 h時，雖然受試者們未出現(xiàn)嚴(yán)重腎衰竭，但仍有少數(shù)患者出現(xiàn)CIN；FGF23在介入術(shù)后24 h明顯升高，術(shù)后72 h下降,其動態(tài)變化與Cr、UA、Cys C等指標(biāo)相關(guān)性較好，尤其與靈敏度較高的Cys C相關(guān)性最為顯著，提示FGF23可與Cys C等早期腎損傷指標(biāo)一起預(yù)測CIN的發(fā)生。

綜上所述，F(xiàn)GF23可能與CIN的發(fā)病具有相關(guān)性，有望作為老年患者人群CIN的新型生物標(biāo)記物，對 CIN的早期監(jiān)測及預(yù)防發(fā)揮重要作用，具有一定現(xiàn)實(shí)意義,值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。由于FGF23目前尚存在人群正常值及截?cái)嘀挡幻鞔_、試劑盒不統(tǒng)一等缺陷，故24 h內(nèi)連續(xù)檢測可能對早期診斷更有意義。本研究樣本量偏小，觀測時間點(diǎn)較少，需排除質(zhì)控等混雜因素，結(jié)論有一定局限性，有待于進(jìn)一步深入研究，以期獲得更為合理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。