新型四環(huán)素類抗生素omadacycline的研究進(jìn)展

伍玉琪，吳安華

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，湖南 長沙 410008)

四環(huán)素類抗生素已經(jīng)在臨床上使用超過50年[1]，因其抗菌譜廣，生產(chǎn)成本低，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用，不僅用于治療人類和動物感染，還被加入動物飼料中用作預(yù)防感染或生長促進(jìn)劑[2]?？咕幬锏膹V泛使用，導(dǎo)致微生物抗性的產(chǎn)生和傳播，不僅給人類健康帶來嚴(yán)重威脅，還給社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在英國，估計到2050年，每年因耐藥菌感染可能導(dǎo)致1 000萬人死亡，總經(jīng)濟(jì)損失達(dá)100萬億美元[3]。在美國，估計因耐藥菌感染每年額外增加200億美元，以及相關(guān)經(jīng)濟(jì)損失每年高達(dá)350億美元[4]。面對耐藥菌的威脅，加快研究新型抗耐藥菌藥物是解決問題的關(guān)鍵。Omadacycline是米諾環(huán)素的半合成衍生物，是新型氨基甲基環(huán)素類的第一個成員[4]。C7和C9位置的結(jié)構(gòu)修飾使omadacycline能夠克服細(xì)菌耐受四環(huán)素的兩種主要機(jī)制：藥物泵出機(jī)制和核糖體蛋白保護(hù)機(jī)制[5]。筆者下面將從omadacycline的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用、抗菌活性、藥物代謝動力學(xué)、臨床研究、藥物安全性及耐受性等方面進(jìn)行綜述，以便廣大醫(yī)務(wù)人員更好地了解此藥物。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

Omadacycline(PTK-0796)屬氨甲環(huán)素類化合物，結(jié)構(gòu)式見圖1[6]，是米諾環(huán)素(Minocycline,結(jié)構(gòu)式見圖2)在C9位上引入氨甲基的衍生物，其相對分子量556.65，分子式 C29H40N4O7，CAS:389139-89-3。

圖1 Omadacycline的結(jié)構(gòu)式

圖2 米諾環(huán)素的結(jié)構(gòu)式

2 藥理作用

2.1 作用機(jī)制 Omadacycline的作用機(jī)制與其他典型四環(huán)素類藥物類似，其在四環(huán)素結(jié)合位點(diǎn)與細(xì)菌核糖體的30S亞基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，但不會對細(xì)菌DNA、RNA或肽聚糖的合成產(chǎn)生顯著影響[7]。

2.2 對抗細(xì)菌耐藥的機(jī)制 目前，大約有50種不同的決定簇介導(dǎo)對較老的四環(huán)素的耐藥性，分為兩種主要機(jī)制(核糖體蛋白保護(hù)與藥物外排)和兩種次要機(jī)制(核糖體靶位的修飾與酶的失活)[2]。核糖體保護(hù)機(jī)制通常在革蘭陽性菌中更常見，藥物外排機(jī)制在革蘭陰性菌中常見[8]。核糖體保護(hù)由GTP依賴性蛋白介導(dǎo)，其結(jié)構(gòu)類似于核糖體延伸因子EF-Tu和EF-G，阻斷四環(huán)素類藥物(如米諾環(huán)素和多西環(huán)素)與核糖體結(jié)合，從而阻止核糖體功能的抑制，允許蛋白質(zhì)合成和細(xì)菌存活[9]。四環(huán)素外排由一系列結(jié)構(gòu)和機(jī)制相關(guān)的蛋白質(zhì)(Tet蛋白)介導(dǎo)，Tet蛋白作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要促進(jìn)子家族的一部分，借助質(zhì)子矢量流動形成的勢能促進(jìn)四環(huán)素與陽離子復(fù)合物的交換，從而減少細(xì)胞內(nèi)四環(huán)素濃度，允許細(xì)菌生長和存活[9]。最常見的核糖體保護(hù)基因型是tet(M)和tet(O)，藥物外排也由一系列相關(guān)基因型決定，特別是tet(K)和tet(B)[8]。Omadacycline 不受外排tet(K)或核糖體保護(hù)tet(M)的影響[8]。Omadacycline已經(jīng)被證明通過對抗細(xì)菌主動外排和核糖體保護(hù)機(jī)制而對四環(huán)素耐藥的細(xì)菌具有活性[1]。C7、C9位的修飾能使其分別克服細(xì)菌的四環(huán)素外排機(jī)制和核糖體保護(hù)機(jī)制[10]。

3 體外抗菌活性

一項(xiàng)omadacycline體外抗菌活性的研究顯示(菌株來源：2010年和2011年從亞太、歐洲、拉丁美洲和北美的醫(yī)療中心前瞻性收集的69 246株非重復(fù)細(xì)菌株)， omadacycline對金黃色葡萄球菌具有有效體外活性(MIC50/90,0.12/0.25 μg/mL)(見表1)，99.9%的金黃色葡萄球菌MIC≤2 μg/mL，其中包括100.0%對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus, MSSA)菌株和99.8%耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)菌株[4]。Omadacycline對腸球菌屬細(xì)菌有較好的體外活性(MIC50/90,0.06/0.25 μg/mL)。 Omadacycline對肺炎鏈球菌(MIC50/90,0.06/0.06 μg/mL)，草綠色鏈球菌(MIC50/90,0.06/0.12 μg/mL)和β-溶血性鏈球菌(MIC50/90,0.06/0.12 μg/mL)的效力相當(dāng)，不受菌株種類和對青霉素敏感性的影響。 Omadacycline對腸桿菌科細(xì)菌的體外活性，其中對大腸埃希菌(MIC50/90,0.5/2 μg/mL)，克雷伯菌屬(MIC50/90,1/4 μg/mL)和檸檬酸桿菌屬(MIC50/90,1/4 μg/mL)最具活性。 Omadacycline對流感嗜血桿菌的體外活性(MIC50/90,1/1 μg/mL)，不受β-內(nèi)酰胺酶狀態(tài)的影響。Omadacycline對卡他莫拉菌亦有較好的體外活性(MIC50/90,0.12/0.25 μg/mL)。omadacycline對鮑曼不動桿菌屬細(xì)菌有一定體外活性，但對銅綠假單胞菌無活性。見表1。以上結(jié)果與omadacycline的另一項(xiàng)體外抗菌活性研究的結(jié)果一致(菌株來源：2016年從歐洲和美國醫(yī)療中心前瞻性收集的21 000株細(xì)菌)[11]。Omadacycline對兩種生物威脅病原體的體外試驗(yàn)顯示：在體外對鼠疫桿菌(MIC90，1 μg/mL)和炭疽芽孢桿菌(MIC90，0.06 μg/mL)有較好的活性[12]。Omadacycline在體外對從人感染中分離的革蘭陰性和革蘭陽性厭氧菌具有有效活性[13]。Omadacycline和其他抗人型支原體和解脲支原體的抗菌藥物比較，對人型支原體具有最低的MIC90(0.063 μg/mL)[14]。Omadacycline對從人被狗和貓咬傷傷口內(nèi)分離的微生物具有有效的體外活性(MICs<1 μg/mL)，證明其治療咬傷傷口感染是有效的[15]。綜上可知,omadacycline具有廣譜、高效的體外抗菌活性。

表1 Omadacycline對主要分離菌株的抗菌活性

MIC50:抑制50%接種細(xì)菌菌落生長的最低抗菌藥物濃度;MIC90:抑制90%接種細(xì)菌菌落生長的最低抗菌藥物濃度

4 藥物代謝動力學(xué)

Omadacycline具有靜脈和口服兩種劑型，健康受試者口服omadacycline的藥物代謝動力學(xué)研究顯示,Tmax為1～4 h，t1/2為17～18 h，口服生物利用度約為33%[16-17]。在大鼠中，omadacycline表現(xiàn)出低吸收，低親脂性，高水溶性，高膽汁、糞便和腎排泄，其血漿蛋白結(jié)合率為30%，對發(fā)揮其抗菌活性是有益的[18]。腎功能受損(CKD 0/1和CKD 2/3)患者、高BMI或糖尿病患者、不同年齡或性別患者、肝損傷(Child-Pugh A，B和C類)患者不需要對omadacycline進(jìn)行劑量調(diào)整[10,19-22]。 研究[23-24]顯示，omadacycline具有代謝穩(wěn)定的特點(diǎn)，缺乏對CYP同工酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制或誘導(dǎo)作用,因此其藥物-藥物相互作用可能較小。與禁食狀態(tài)相比，在進(jìn)食后2 h或4 h內(nèi)口服300 mg omadacycline，其生物利用度顯著降低，但對消除過程無影響，因此,omadacycline片劑應(yīng)在禁食狀態(tài)下服用，并避免與乳制品、含陽離子的抗酸劑或維生素同時服用[25]。一項(xiàng)評估omadacycline藥代動力學(xué)的研究顯示，每天給予受試者口服不同劑量omadacycline(300、450和600 mg)，第1天口服450 mg與第5天口服300 mg的藥物血漿濃度相似(平均AUC 0～24分別為8 976.5、9 267.2 ng·h / mL)，這些數(shù)據(jù)支持初始口服450 mg負(fù)荷劑量，每日一次，持續(xù)1至2 d，然后改為每天口服300 mg 的策略，此策略可以消除對靜脈給藥階段的需求[5]。有研究通過測量AUC，得出300 mg口服劑量與100 mg靜脈劑量的總omadacycline暴露一致，因此,可用300 mg的omadacycline口服代替100 mg的靜脈給藥[26]。Omadacycline主要通過糞便排出(81.1%)，部分通過腎排出(14.4%)[24]。

5 臨床研究

5.1 對于社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的治療 治療社區(qū)獲得性肺炎的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用昂貴，美國每年花費(fèi)超過170億美元，歐洲每年花費(fèi)超過100億歐元[27-28]。

一項(xiàng)研究比較omadacycline 和替加環(huán)素在健康成人受試者血漿、上皮表層液體和肺泡細(xì)胞中藥物代謝動力學(xué)的差異，得出omadacycline在健康受試者肺泡細(xì)胞中的濃度高于上皮表層液體及血漿中的藥物濃度，因此omadacycline可作為一種治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的潛在抗生素[29]。一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、全球性、多中心3期臨床試驗(yàn)[30]研究觀察omadacycline治療社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的安全性和療效，患者隨機(jī)接受omadacycline(386例，靜脈滴注100 mg,q12h，兩劑，然后靜脈滴注100 mg,qd)或者莫西沙星(388例，靜脈滴注400 mg,qd)，3 d后分別改為口服omadacycline(300 mg,qd)或者莫西沙星(400 mg,qd)，結(jié)果omadacycline治療成人社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎的療效不劣于莫西沙星。在意向性治療患者中，omadacycline與莫西沙星的早期臨床反應(yīng)(ECR,early clinical response)分別為81.1%、82.7%，研究者評估的治療后評估(post-treatment evaluation，PTE)分別為87.6%、85.1%。 治療開始后出現(xiàn)的不良事件報告(omadacycline組為41.1%，莫西沙星組為48.5%)，胃腸道事件最常見(omadacycline組為10.2%，莫西沙星組為18.0%)。最大的差異是腹瀉(omadacycline組為1.0%，莫西沙星組為8.0%),omadacycline組中未報告艱難梭菌感染患者，莫西沙星組中報告2.1%的患者艱難梭菌感染。 試驗(yàn)期間發(fā)生12例死亡(omadacycline組8例，莫西沙星組4例)，病死率失衡的原因尚未確定，但病死率與對應(yīng)肺炎嚴(yán)重指數(shù)(pneumonia severity index，PSI)風(fēng)險等級的預(yù)期病死率一致或低于預(yù)期病死率。

綜上所述，每日一次的omadacycline，從靜脈滴注序貫到口服給藥，對于社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎、非ICU住院成人的經(jīng)驗(yàn)性單藥治療并不劣于莫西沙星。

5.2 對于急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染的治療 研究人員對omadacycline進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、全球性、多中心3期臨床試驗(yàn)(OASIS-1)，考查其治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染的安全性和療效[31]?；颊唠S機(jī)接受omadacycline(323例，靜脈滴注100 mg，q12h，兩劑，然后靜脈滴注100 mg，qd)或者利奈唑胺(322例，靜脈滴注600 mg,q12h)，3 d后分別序貫為口服omadacycline(300 mg，qd)或者利奈唑胺(600 mg,q12h)，治療持續(xù)時間為7～14 d，結(jié)果omadacycline治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染的療效不劣于利奈唑胺。在修訂的意向治療患者中，omadacycline與利奈唑胺的ECR分別為84.8%和85.5%，以及PTE分別為86.1%和83.6%。治療開始后出現(xiàn)的不良事件報告，omadacycline組為48.3%，利奈唑胺組為45.7%，胃腸道事件最常見(omadacycline組為18.0%，利奈唑胺組為15.8%)。綜上所述，每日一次的omadacycline，從靜脈滴注序貫到口服給藥，治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染的效果不劣于每日兩次利奈唑胺。

另一項(xiàng)(OASIS-2)隨機(jī)、雙盲、多中心的3期臨床試驗(yàn)，比較口服omadacycline或利奈唑胺治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染的安全性和療效[32]?；颊唠S機(jī)接受omadacycline(450 mg口服、qd，第三天改為300 mg口服、qd)或者利奈唑胺(600 mg口服、bid)，采用與OASIS-1一樣的觀察終點(diǎn)，omadacycline與利奈唑胺的ECR分別為84.2%和80.8%，以及PTE分別為86.1%和83.6%。該臨床研究為初始口服omadacycline治療提供了支持。以上三個III期臨床實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了omadacycline可以作為一種極具潛力的抗生素用于社區(qū)獲得性肺炎，急性細(xì)菌性皮膚軟組織感染的治療。

6 藥物安全性及耐受性

一項(xiàng)安全性分析報告采用治療后突發(fā)性不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAEs)、實(shí)驗(yàn)室評估、生命體征和心電圖等參數(shù)評估藥物的安全性[33]，結(jié)果顯示胃腸道事件是最常見的TEAEs，在胃腸道反應(yīng)中惡心和嘔吐是最常見的。Omadacycline對轉(zhuǎn)氨酶的影響與利奈唑胺和莫西沙星相比無差別。Omadacycline可通過減弱副交感神經(jīng)影響心率，但誘導(dǎo)心律失?；蚺R床顯著心血管毒性的可能性較低[34]。Omadacycline對心率，血壓或心電圖值的臨床相關(guān)變化無影響[35]。

7 結(jié)語

Omadacycline已經(jīng)完成3期臨床試驗(yàn)，用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染，以及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎，分別得出了Omadacycline治療效果不劣于利奈唑胺和莫西沙星的結(jié)論。與替加環(huán)素等四環(huán)素衍生物比較，Omadacycline結(jié)構(gòu)上的修飾使其更能對抗細(xì)菌耐藥的機(jī)制，且有更少的不良反應(yīng)。Omadacycline半衰期長及較好的口服生物利用度使其能夠每日一次口服或靜脈給藥。在治療肝損傷及腎損傷的患者時不需要調(diào)整劑量，擴(kuò)大了適用范圍。目前，還沒有菌株對omadacycline耐藥的報道。Omadacycline的諸多優(yōu)點(diǎn)使其有望成為最具潛力的抗菌藥物，但與眾多藥物比較，Omadacycline在治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染以及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎方面幾乎沒有優(yōu)勢。隨著廣譜抗菌藥物的應(yīng)用，多重耐藥菌感染越來越常見，Omadacycline在治療多重耐藥菌感染具有一定的前景，尚需科學(xué)設(shè)計的臨床試驗(yàn)評價omadacycline治療多重耐藥菌感染的效果，以確定其作為抗菌藥物的真正價值。