達(dá)托霉素治療血液病合并皮膚軟組織感染的臨床觀察

徐婉斐,白 波,馬梁明

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬山西大醫(yī)院血液科，山西 太原 030000)

血液系統(tǒng)疾病特別是惡性血液病患者化學(xué)治療前后常常合并中性粒細(xì)胞缺乏，極易發(fā)生各種感染，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[1]。隨著抗菌藥物的大量使用，革蘭陽性(G+)菌感染發(fā)生率逐年增高，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率明顯增加[2]。達(dá)托霉素為環(huán)脂肽類抗生素，對(duì)MRSA作用快速，被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染(cSSTI)。本研究對(duì)山西醫(yī)科大學(xué)附屬山西大醫(yī)院血液科2018年3月—2019年3月采用達(dá)托霉素治療的18例血液病合并皮膚軟組織感染(SSTI)的患者進(jìn)行評(píng)估，分析達(dá)托霉素治療血液病合并SSTI的臨床療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年3月—2019年3月山西醫(yī)科大學(xué)附屬山西大醫(yī)院血液科住院并使用達(dá)托霉素治療的血液病合并SSTI患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 回顧性收集患者臨床數(shù)據(jù)，包括一般情況、原發(fā)疾病、感染類型、感染病原體、達(dá)托霉素的應(yīng)用方案和療效、合并用藥情況、不良事件等。

1.2.2 判定標(biāo)準(zhǔn) 按照中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科分會(huì)制定的《皮膚及軟組織感染診斷和治療共識(shí)》[3]：存在明顯的基礎(chǔ)疾病，或有明確的創(chuàng)傷(包括咬傷)等并發(fā)的SSTI。粒細(xì)胞缺乏癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L。

1.2.3 相關(guān)指標(biāo)的評(píng)價(jià) 臨床療效評(píng)價(jià)采用2014 年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA) 頒布的《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]評(píng)價(jià)臨床療效，療效評(píng)價(jià)分為臨床治愈和臨床無效。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：安全性評(píng)價(jià)按世界衛(wèi)生組織(WHO)國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)中心可疑不良反應(yīng)指標(biāo)分為“肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和無關(guān)”評(píng)定，前3 者計(jì)為藥物的不良反應(yīng)。密切觀察與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)，如肌肉酸痛、肌酸激酶(CK)增高、內(nèi)生肌酐清除率下降、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)、頭痛、注射部位不適等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料為非正態(tài)分布，以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染類型及臨床特征 血液病合并SSTI使用達(dá)托霉素治療的患者共18例，其中男性13例，女性5例，中位年齡36(11～77) 歲?；颊咴l(fā)疾病以急性髓系白血病(6例)、再生障礙性貧血(3例)、繼發(fā)性血細(xì)胞減少(2例)為主，有8例患者存在粒細(xì)胞缺乏。18例患者在原有血液病基礎(chǔ)上合并的蜂窩織炎、膿腫、潰瘍感染、丹毒、癰,均屬于cSSTI。所有患者均多次行血、感染部位分泌物、膿液培養(yǎng)。由于患者之前或同時(shí)存在其他部位感染,因此，在達(dá)托霉素抗感染治療基礎(chǔ)上，之前/聯(lián)合使用其他抗菌藥物。18例血液病合并SSTI患者基本資料見表1。

表1 18例血液病合并SSTI患者基本資料

2.2 實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查結(jié)果 18例血液病合并SSTI患者中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)為 (0.03～16.35)×109/L。1例臀部膿腫患者膿液培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌，其余17例患者血培養(yǎng)及感染部位分泌物、膿液培養(yǎng)均為陰性。

2.3 合并使用抗菌藥物 18例患者均在使用達(dá)托霉素治療前或同時(shí)使用至少1種其他抗菌藥物，最常見的為碳青霉烯類、第三/四代頭孢菌素類及喹諾酮類。

2.4 臨床療效 采用達(dá)托霉素0.5 g，qd,靜脈滴注，中位療程10(1～19) d；18例患者治愈14例，無效4例，臨床有效率77.8%。其中，粒細(xì)胞缺乏組患者臨床有效率為75.0%，非粒細(xì)胞缺乏組患者的臨床有效率為80.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。治療有效的患者中，皮膚軟組織紅腫、熱痛及破潰滲出癥狀均得到改善或完全愈合，體溫明顯下降或恢復(fù)正常。體溫下降1℃的中位時(shí)間為12(4～24) h，退熱中位時(shí)間1.7(0.2～4) d。

表2粒細(xì)胞缺乏組與非粒細(xì)胞缺乏組患者達(dá)托霉素療效比較

Table2Comparison of treatment efficacy of daptomycin between patients in agranulocytosis group and non-agranulocytosis group

組別治愈(例)無效(例)合計(jì)(例)有效率(%)粒細(xì)胞缺乏組 62 875.0非粒細(xì)胞缺乏組 821080.0合計(jì)1441877.8

2.5 不良反應(yīng) 在應(yīng)用達(dá)托霉素期間，未觀察到與該藥相關(guān)的肌肉酸痛、CK增高、內(nèi)生肌酐清除率下降、腹瀉、便秘、注射部位不適等不良反應(yīng)。

3 討論

多數(shù)血液病患者,尤其是惡性血液病患者粒細(xì)胞缺乏、免疫功能缺陷、長(zhǎng)期使用抗菌藥物、化學(xué)治療后黏膜破損、深靜脈導(dǎo)管留置等，均是G+菌感染的高危因素。SSTI中最常見的是G+感染，在醫(yī)院SSTI中， MRSA感染發(fā)病率逐年上升[5]。過去萬古霉素被認(rèn)為是G+菌感染包括MRSA感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]，但隨著萬古霉素對(duì)其最低抑菌濃度(MIC)逐漸增加且作用緩慢，使用起效快、抗菌作用強(qiáng)且能克服耐藥的殺菌藥物顯得尤為重要。

達(dá)托霉素是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的環(huán)脂肽類抗生素，對(duì)需氧及厭氧甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、MRSA、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)等均有殺滅作用。其殺菌機(jī)制為：(1)插入細(xì)胞膜，依賴Ca2+與G+菌細(xì)胞膜不可逆結(jié)合；(2)泵出K+，改變離子濃度梯度使細(xì)胞膜快速去極化,通過抑制DNA、RNA 和蛋白質(zhì)合成，破壞細(xì)菌生物系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)菌非溶解性死亡。獨(dú)特的作用機(jī)制使之與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，且對(duì)多重耐藥G+菌有很好的殺滅作用[6]，對(duì)靜止期的細(xì)菌同樣具有較強(qiáng)的殺菌活性[7]。達(dá)托霉素為劑量依賴性抗生素[8]，主要分布在血流豐富的臟器，對(duì)G+菌血流感染和導(dǎo)管相關(guān)感染作用較強(qiáng)[9-10]。

隨著G+菌對(duì)經(jīng)典抗菌藥物耐藥不斷增高，達(dá)托霉素作為治療G+球菌感染的抗生素有極其重要的作用。目前，G+球菌對(duì)達(dá)托霉素的耐藥率極低，包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌及溶血性鏈球菌，特別是多重耐藥G+球菌。研究[11]發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素對(duì)MRSA和萬古霉素不敏感的金黃色葡萄球菌(hVIsA)產(chǎn)生快速有效的殺滅作用，而萬古霉素在高劑量時(shí)對(duì)MRSA顯示微弱而緩慢的殺菌作用，對(duì)hVISA抗菌活性微弱或無作用。對(duì)于萬古霉素治療失敗的G+球菌感染患者使用達(dá)托霉素治療有效率仍高達(dá)97.0%，盡管達(dá)托霉素對(duì)某些G+球菌MIC會(huì)升高，但其對(duì)菌血癥患者血中G+球菌仍有清除作用[12]。因此，對(duì)于cSSTI患者達(dá)托霉素已成為首選治療方案。達(dá)托霉素作為重癥G+球菌感染的二線治療方案，本研究中11%的患者在使用達(dá)托霉素治療前曾接受過糖肽類抗生素，如萬古霉素治療，因治療失敗而更換為達(dá)托霉素治療。

研究[13]證實(shí)，達(dá)托霉素對(duì)于SSTI治療的有效性和安全性不亞于標(biāo)準(zhǔn)療法(萬古霉素或耐碳青霉素類)。一項(xiàng)Meta分析納入1 710例隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示達(dá)托霉素對(duì)比其他一線藥物(萬古霉素、替考拉寧、半合成青霉素)治療SSTI療效和不良反應(yīng)的非劣效性[5]。2015年歐洲一項(xiàng)多中心非干預(yù)性觀察，納入達(dá)托霉素治療患者6 075例，感染類型包括cSSTI、血流感染、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎及整形外科假體感染，臨床總有效率為80.5%，其中SSTI臨床有效率為84.7%[14]。一項(xiàng)納入美國(guó)、歐洲、拉丁美洲、亞洲11 577例患者的綜合研究[15]顯示，達(dá)托霉素的臨床總有效率為77.2%，其中對(duì)于SSTI臨床有效率為 81.0%。日本一項(xiàng)多中心III期研究發(fā)現(xiàn),在由MRSA引起的SSTI患者中，81.8%(95%CI：69.1～90.9)的達(dá)托霉素受試者取得了成功的臨床反應(yīng)[6]。來自中國(guó)的一項(xiàng)多中心研究[16]納入203例使用達(dá)托霉素治療的患者，發(fā)現(xiàn)總體治療有效率為70.44%，具有較好的安全性和耐受性以及較低的治療失敗率，此數(shù)據(jù)與歐洲(89%)、美國(guó)(71.5%)及巴西(80.8%)的評(píng)估數(shù)據(jù)相似[17-18]。一項(xiàng)多中心回顧性觀察研究，納入209例粒細(xì)胞缺乏合并G+菌感染的患者，其中可評(píng)價(jià)療效者189例，血液系統(tǒng)惡性腫瘤占72.6%(135/186)；最常見的感染為導(dǎo)管相關(guān)血流感染(42.5%，79/186)和非導(dǎo)管相關(guān)血流感染(36.0%，67/186)[19]；常見的病原菌為耐萬古霉素糞腸球菌、MRSA和MSCNS；給予達(dá)托霉素6 mg/kg，治療有效率為85.5%(159/186)，藥物不良事件12例(6.5%，12/186)。本研究的臨床有效率為77.8%，略低于文獻(xiàn)報(bào)道[6, 14-15, 17-18]，可能與基礎(chǔ)疾病不同和樣本量小有關(guān)。

達(dá)托霉素安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，最常見的不良反應(yīng)包括便秘、注射點(diǎn)的局部反應(yīng)、惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐，導(dǎo)致被迫停藥的主要原因?yàn)镃K升高。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)高齡患者SSTI的研究，大部分患者有臨床并發(fā)癥且合并使用多種藥物，與年輕患者應(yīng)用同樣劑量的達(dá)托霉素，并未出現(xiàn)特別的安全問題，因此，因達(dá)托霉素不良反應(yīng)而停藥的比例也很低[21]。本研究中未發(fā)生達(dá)托霉素不良反應(yīng)，具有較好的安全性。

本研究結(jié)果顯示，使用達(dá)托霉素治療嚴(yán)重血液病SSTI表現(xiàn)出良好的抗菌效果，且起效迅速，不良反應(yīng)少。但因本研究為回顧性研究，且病例數(shù)較少，尚需進(jìn)一步積累臨床經(jīng)驗(yàn)，探索達(dá)托霉素最佳療程。