糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈丙種球蛋白治療結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的療效觀察

程 利 嚴(yán)麗娟

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建南平 353000；

2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院檢驗科，福建南平 353000

結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是一組以全身血管和結(jié)締組織的慢性非感染性炎癥為病理基礎(chǔ)的自身免疫性疾病，可累及全身各組織器官，肺臟受損時可出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病 （interstitial lung disease，ILD）、肺動脈高壓、胸膜炎等，其中以ILD 最常見，稱為結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。╟onnective tissue disease associated interstitial lungdisease，CTD-ILD）[1]，近年來其發(fā)病率逐年升高。間質(zhì)性肺疾病的病理改變主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化、肺泡炎癥、肺實質(zhì)炎癥?；颊咧饕憩F(xiàn)為勞力性氣促、咳嗽、呼吸困難，病情持續(xù)發(fā)展可導(dǎo)致呼吸衰竭[2]。間質(zhì)性肺疾病病因尚不明確，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞間相互作用在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用，這些細(xì)胞因子作用于炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞，導(dǎo)致肺泡喪失功能，肺間質(zhì)發(fā)生纖維化，最終發(fā)展為呼吸衰竭。臨床上對CTD-ILD 仍缺乏特異性治療措施，目前CTD-ILD的治療目前為抗炎和抗纖維化兩方面，目前臨床治療上主張應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制藥物及抗纖維化藥物，常用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等[3]，近年來發(fā)現(xiàn)丙種球蛋白用于結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的治療可發(fā)揮一定的臨床療效。本研究采用在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用靜脈丙種球蛋白用于結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的的治療，分析臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2016 年2 月～2019 年2 月結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病患者60 例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪資料完整，肺功能檢查指標(biāo)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除合并嚴(yán)重肝腎功能異常疾病患者；（2）排除患有精神疾病或者伴有其他嚴(yán)重疾病患者；（3）排除藥物過敏患者；（4）排除妊娠期及哺乳期女性。將60 例間質(zhì)性肺疾病患者隨機(jī)分成兩組，其中治療組30 例患者，男19 例、女11 例，年齡38 ～63 歲，平均（51.3±4.7）歲；對照組30 例患者，男18 例、女12 例，年齡39 ～62 歲，平均（52.1±6.3）歲。兩組患者年齡、性別、病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組均予醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，H33021207）口服治療，初始給予每天每公斤體重 0.5mg，8 周后，開始逐漸遞減藥量，每2 周遞減1/10，減至 10mg/d 時維持該劑量的抗炎治療，注意保持水電解質(zhì)平衡。對照組予甲基潑尼松龍注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，H20140623）1 mg/kg 靜滴，每天2 次。治療組同時聯(lián)合丙種球蛋白（山西康寶生物制品有限公司，H20140807）靜脈點滴治療，每次400mg/kg，3 ～5d，每天1 次。治療5d 后對比分析兩組的臨床療效。

1.3 抗體檢測

于治療前后采用ELISA 法檢測患者的檢測抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗SM 抗體及測定抗J0-1抗體及抗ro-52 抗體。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]

分別于治療前后行胸部高分辨率CT 檢查，參照Glodin 等方法對間質(zhì)性病變進(jìn)行半定量評分，評分為0 ～10 分。肺間質(zhì)未見病變評0 分，病變占所選擇層面的1/2 評5 分，病變占所選擇層面的全部評10 分。臨床療效評價：顯效為病變面積治療后減少＞70%；好轉(zhuǎn)為病變面積治療后減少30%～70%；無效為病變面積治療后減少＜30%?？傆行轱@效+好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究所獲數(shù)據(jù)均采用SPSS21.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理分析。計數(shù)資料采用百分比[n（%）]表示，統(tǒng)計學(xué)比較采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，統(tǒng)計學(xué)比較采用t 檢驗，所有統(tǒng)計結(jié)果以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

治療后總有效率治療組96.67%，對照組為70.00%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后抗體水平比較

治療組和對照組患者治療前的抗SSB 抗體及抗SM 抗體、抗SSA 小體、抗J0-1 抗體及抗ro-52抗體水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），治療后，兩組患者的上述抗體均低于治療前，并且治療組較對照組顯著下降，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表2。

3 討論

結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是一類疾病的統(tǒng)稱，以結(jié)締組織的非化膿性發(fā)炎、增生和變形為主要病變的一組疾病，多累及多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，病情可反復(fù)發(fā)作，逐漸轉(zhuǎn)為慢性病程，一般認(rèn)為與人體抗原- 抗體反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，臨床缺乏特異性的診斷方法。常見的CTD 包括系統(tǒng)性硬化癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，干燥綜合征，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，ANCA 相關(guān)血管炎，重疊綜合征等[5]，其中最常見的表現(xiàn)是肺臟受累，肺臟受累后往往預(yù)后較差，有效預(yù)防，早期診斷治療對患者生存期具有重要的影響，也越來越受到研究者的重視。

表2 兩組患者治療前后抗體水平比較（

表2 兩組患者治療前后抗體水平比較（

注：與治療前比較*P ＜0.05，與對照組比較#P ＜0.05

CTD 全身臨床表現(xiàn)可以與肺臟受累同時出現(xiàn)或者先后出現(xiàn)，不同的CTD 導(dǎo)致的ILD 表現(xiàn)上也會存在不同[6]，有些在早期可沒有明顯臨床表現(xiàn)出現(xiàn)，隨著病情的發(fā)展，隨后可出現(xiàn)干咳、氣促、乏力、發(fā)熱，大部分患者在肺部能夠聽到啰音，有些患者也會有出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)其他癥狀及體征，例如支氣管擴(kuò)張，胸腔積液、肺動脈高壓，疾病持續(xù)發(fā)展，可發(fā)生心理衰竭、呼吸衰竭。除此之外，患者也會出現(xiàn)原發(fā)病表現(xiàn)，例如結(jié)締組織病出現(xiàn)的皮膚損害，口干燥，眼干燥，肌肉無力，雷諾現(xiàn)象，毛細(xì)血管擴(kuò)張，關(guān)節(jié)畸形，指（趾）端等。

CTD 出現(xiàn)肺部受損的表現(xiàn)多種多樣，其中以肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）最多見，發(fā)生在肺間質(zhì)（包括支氣管、血管周圍、小葉間隔及肺泡間隔）的彌漫性病變，其不同的病理類型及影像學(xué)改變對治療和預(yù)后的影響不同。結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病主要表現(xiàn)為呼吸困難，并呈進(jìn)行性，伴刺激性干咳[7]。影像學(xué)結(jié)果顯示CT 可出現(xiàn)磨玻璃影；肺功能檢查表現(xiàn)為肺彌散功能下降明顯，患者有明顯的低氧血癥，并發(fā)癥較多，發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著臨床科室對ILD 認(rèn)識的深入以及 HR-CT 在臨床上的廣泛應(yīng)用CTD-ILD 在臨床上的診斷病例呈上升趨勢。CTD 在肺部的病變部位包括膈肌、胸膜、肺泡、呼吸道、肺間質(zhì)、血管等。不同的彌漫性實質(zhì)性肺疾病其組織病理存在差異。

結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前研究一致認(rèn)為其發(fā)病可能是由于疾病早期免疫損傷介導(dǎo)的肺部損傷和炎癥反應(yīng)，致多種細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）等和炎癥介質(zhì)釋放，共同作用于成纖維細(xì)胞，隨病情進(jìn)展，成纖維細(xì)胞活化、異常增生，細(xì)胞外大量膠原沉積，破壞肺泡結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肺纖維的發(fā)生，并且病變不可逆[8-9]。

CTD-ILD 患者選擇治療時機(jī)非常關(guān)鍵，但患者出現(xiàn)ILD 的癥狀及體征，或這CT 結(jié)果、肺功能檢查結(jié)果顯示患者病情進(jìn)展，肺功能下降，結(jié)締組織病在活動期，或者患者有強烈的治療意愿，應(yīng)進(jìn)行治療[10]。

對CTD-ILD 的治療仍沒有達(dá)成共識的臨床指南，目前主要圍繞在抗炎和抗纖維化兩方面，治療上主張應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制藥物及抗纖維化藥物。免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗纖維化藥物是臨床上目前治療CTD-ILD 的常用藥物，但是總體上臨床療效欠佳，并且療程長，有較多的不良反應(yīng)，因此目前臨床上對于CTD-ILD 的治療仍然是難題之一[10]。近年來，諸多研究證實兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療CTD-ILD 可以顯著提高臨床療效。CTD-ILD 的治療方法和效果取決于肺損害的組織類型、CTD 的基礎(chǔ)情況和相關(guān)的肺動脈高壓。早期肺泡炎對糖皮質(zhì)激索和（或）免疫抑制劑治療后應(yīng)較好，能促使炎癥吸收，改善患者肺功能，延緩病情進(jìn)展，而一旦出現(xiàn)不可逆性肺間質(zhì)纖維化時，藥物效果往往不佳[11]。

糖皮質(zhì)激素具有顯著的免疫抑制作用與抗炎作用，在臨床上應(yīng)用廣泛。糖皮質(zhì)激素通過對炎性因子的抑制、吞噬細(xì)胞功能的抑制，來達(dá)到局部微循環(huán)改善的目的，進(jìn)而減少炎癥部位的滲出，緩解支氣管痙攣，對腫瘤壞死因子、白介素敏感，這為其可以用于治療CTD-ILD 提供理論依據(jù)[12-13]。

丙種球蛋白為一種免疫增強劑，具有殺傷病毒，促進(jìn)補體激活，促使病原體溶解，增強免疫細(xì)胞作用，改善免疫缺陷，促使炎性反應(yīng)導(dǎo)致的臟器損傷的恢復(fù)，從而發(fā)揮臨床療效的作用。丙種球蛋白不僅可以提高機(jī)體內(nèi)的IgG 水平，增強機(jī)體抵抗力，同時還可以增強殺傷細(xì)胞作用，降低抗體的合成，降低免疫損傷。丙種球蛋白還可以使吞噬細(xì)胞吞噬病原體，同時形成抗原抗體復(fù)合物，以清除病原體，從而增強機(jī)體免疫、抑制炎癥反應(yīng)[14]。

本研究中，糖皮質(zhì)激素與丙種球蛋白聯(lián)合應(yīng)用后，治療組的總有效率顯著高于對照組，且治療組患者的抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗SM 抗體及測定抗J0-1抗體及抗ro-52抗體水平均顯著低于對照組，與李娜等[15]報道的觀點是相符的，說明糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈丙種球蛋白治療結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病療效顯著，值得臨床廣泛推廣和應(yīng)用。