化療聯(lián)合吉非替尼小分子靶向治療肺癌的療效及安全性

李直蘋(píng) 周 瑜

重慶市江津區(qū)中醫(yī)院肺病二科，重慶 402260

肺癌是臨床上最為常見(jiàn)的惡性腫瘤，我國(guó)發(fā)病率較高，且近年來(lái)隨著人們生活方式的變化和生活環(huán)境的改變，其發(fā)病率逐漸增加。肺癌患者多數(shù)在確診時(shí)已發(fā)展為晚期，臨床多采取放化療進(jìn)行治療，但療效往往欠佳。近年來(lái)靶向藥物越來(lái)越多地應(yīng)用于肺癌的治療，研究指出[1]，化療聯(lián)合靶向藥物治療，能有效提高肺癌患者的治療療效。本研究中通過(guò)對(duì)2015 年5 月～2018 年11 月我院接收的肺癌患者資料進(jìn)行回顧性分析，探討采取化療聯(lián)合吉非替尼小分子靶向治療肺癌的療效，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年5 月～2018 年11 月我院接收的50 例肺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診；（2）對(duì)患者的病理標(biāo)本或血液進(jìn)行表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因檢測(cè)，檢出EGFR 突變；（3）非哺乳期間或妊娠期；（4）原發(fā)腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期在Ⅲa ～Ⅳ期；（5）首次治療；（6）合并手術(shù)治療相關(guān)禁忌證；（7）本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）大手術(shù)史或合并外傷史；（2）血常規(guī)異常；（3）合并化療相關(guān)禁忌證；（4）心、肝腎等重要器官?lài)?yán)重病變；（5）小細(xì)胞肺癌或繼發(fā)性肺癌。將入選者隨機(jī)分為對(duì)照組（n=25，采取常規(guī)化療）與觀察組（n=25，采取化療聯(lián)合吉非替尼治療）。觀察組中，女12例，男13 例，年齡35 ～79 歲，平均（53.6±2.1）歲，病程1 ～7 年，平均（2.3±0.3）年，病灶直徑2.1 ～5.4cm，平均（3.5±0.4）cm，TNM 分期：Ⅳ期13 例，Ⅲb 期7 例，Ⅲa 期5 例；病理類(lèi)型：腺癌9 例，鱗癌8 例，大細(xì)胞癌8 例；對(duì)照組中，女10 例，男15例，年齡36 ～80 歲，平均（53.8±1.9）歲，病程1 ～8年，平均（2.4±0.2）年，病灶直徑2.2 ～5.5cm，平均（3.6±0.3）cm，TNM 分期：Ⅳ期10 例，Ⅲb 期8 例，Ⅲa 期7 例；病理類(lèi)型：腺癌10 例，鱗癌9 例，大細(xì)胞癌6 例。兩組肺癌患者在年齡、性別、病理類(lèi)型等資料上，比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），具有可比性。

表1 兩組療效比較（n=25，n（%））

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

表3 兩組不良反應(yīng)比較

1.2 方法

對(duì)照組予以常規(guī)化療，于各個(gè)周期的第1，8 天以1250mg/m2吉西他濱（H20030104，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司）靜注，于第2、3、4 天聯(lián)合30mg/m2順鉑（H20103216，南京制藥廠有限公司）靜滴，1 個(gè)周期為21d，連續(xù)治療4 個(gè)周期。觀察組在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼小分子靶向治療，口服阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)的吉非替尼（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140471），0.25g/次，每天一次，連續(xù)治療4 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）療效評(píng)價(jià)[2]：完全緩解（CR）：病灶完全消失，并且1 個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)；部分緩解（PR）：病灶最長(zhǎng)直徑縮小30%以上；進(jìn)展（PD）：病灶最長(zhǎng)直徑增大＞20%；穩(wěn)定（SD）：病灶變化介于進(jìn)展與部分緩解之間。（2）觀察兩組用藥期間的不良反應(yīng)；（3）于治療前后收集患者靜脈血，測(cè)定細(xì)胞角蛋白19 片段（CYERA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCCA）及癌胚抗原（CEA）水平，測(cè)定方法為化學(xué)發(fā)光法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組疾病緩解率較對(duì)照組明顯要高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），治療后，觀察組各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物均較對(duì)照組明顯要低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組在化療和靶向治療期間有食欲下降、白細(xì)胞減少、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生，而對(duì)照組在化療期間也有上述不良反應(yīng)的發(fā)生，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表3，經(jīng)過(guò)相應(yīng)的處理，上述癥狀均有效緩解，對(duì)治療未造成明顯影響。

3 討論

肺癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中最為常見(jiàn)的為非小細(xì)胞肺癌[3]。對(duì)于肺癌患者，由于早期缺乏特異性癥狀，導(dǎo)致臨床上70%～80%患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。對(duì)于此類(lèi)患者，臨床多采取鉑類(lèi)為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱等第三代細(xì)胞毒藥物治療，治療后，中位生存期一般為8 ～10 個(gè)月，治療有效率20%～40%，1 年生存率35%～45%[4-6]。

近年來(lái)，腫瘤臨床治療也逐漸使用分子靶向抗腫瘤藥物。其是將表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）作為靶點(diǎn)，使藥物直接作用于靶點(diǎn)處，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，對(duì)免疫細(xì)胞無(wú)干擾，可長(zhǎng)期使用，且針對(duì)性相對(duì)較強(qiáng)，療效較好。吉非替尼是一種典型的分子靶向治療藥物。現(xiàn)有的研究顯示[7-8]，NSCLC 患者中50%～80%存在EGFR 表達(dá)或過(guò)表達(dá)，其與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合后被激活形成二聚體，使內(nèi)源性酪氨酸激酶活化，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化等發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，其過(guò)度表達(dá)可促使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[9-10]。吉非替尼可作用于EGFR 酪氨酸激酶，阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，從而起到抗腫瘤作用，具有靶向性和非細(xì)胞毒性，不會(huì)抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)。一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示[11]，每日口服250mg 吉非替尼，疾病控制率為42.2%～54.4%，有效率達(dá)18.4%～27.5%，癥狀改善率為40.3%～43.3%。還有學(xué)者將150 例非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為兩組，兩組均采取多西他賽聯(lián)合順鉑治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼，結(jié)果顯示，治療組病情改善率較普通化療組明顯要高（P ＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。本研究中結(jié)果顯示，觀察組患者疾病緩解率為68.0%，與文獻(xiàn)報(bào)道的70.5%基本一致[13]，且較對(duì)照組明顯要高（P ＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)，兩組患者各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平均有降低，而觀察組顯著低于對(duì)照組，提示化療聯(lián)合吉非替尼小分子靶向治療，能夠起到協(xié)同抗腫瘤的作用，從而提高療效。不良反應(yīng)方面，藥物相關(guān)性不良反應(yīng)常見(jiàn)的有食欲下降、白細(xì)胞減少、腹瀉、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高等，多數(shù)為輕度或中度，很少有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道[14-15]。本研究中結(jié)果顯示，治療期間，兩組均有部分患者出現(xiàn)食欲下降、白細(xì)胞降低、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均有效緩解，對(duì)治療未造成影響。

綜上所述，對(duì)肺癌患者采取化療聯(lián)合吉非替尼治療，能有效提高療效，不良反應(yīng)少，值得于臨床廣泛推廣。