阿帕替尼治療PS評(píng)分差的肺癌患者近期療效觀察

何 兵 魏海龍 謝凈余 魏茂剛

四川省樂山市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川樂山 614000

近年來，非小細(xì)胞肺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代[1]。隨著EGFR-TKI 靶向治療興起，肺癌患者的生存期和生活質(zhì)量都較前得到了極大的改善，但其前提條件是要檢測到突變的驅(qū)動(dòng)基因，對(duì)于無突變基因的患者則不推薦使用[2]。最新的免疫治療又為這類患者帶來了福音，部分患者甚至可長期生存[3]，但遺憾的是，該類藥物目前仍價(jià)格昂貴，在真實(shí)世界中，有很大一部分患者并沒有經(jīng)濟(jì)條件承擔(dān)其高昂的費(fèi)用。對(duì)于無基因突變，經(jīng)濟(jì)狀況不允許，且因PS（physical status，PS）評(píng)分大于2 分而不能選擇化療的患者，我們似乎只能給予最佳支持治療[4]。是否還有更為積極一些的治療方案？作為一種口服抗血管生成藥物，阿帕替尼使用方便，藥物副反應(yīng)輕微，耐受性好[5]，是否可作為上述患者的治療方案？目前國內(nèi)外學(xué)者在非小細(xì)胞肺癌[6]和小細(xì)胞肺癌[7-8]都開始嘗試應(yīng)用，均取得了一定的療效。本研究旨在觀察阿帕替尼在PS 評(píng)分差且無其他更優(yōu)治療方案的肺癌患者的近期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以樂山市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科2017 年5月～2018 年12 月有病理學(xué)依據(jù)且PS ≥2分的肺癌患者為研究對(duì)象。入選時(shí)血常規(guī)WBC ≥4.0×109/L，Hb ≥90g/L，PLT ≥80×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：EGFR+ALK+ROS1 有突變可選擇靶向治療的患者（不排除一線靶向治療進(jìn)展，拒絕新的靶向藥物治療）、3 個(gè)月內(nèi)有咯血或消化道出血、腫瘤侵犯大血管或有癌性空洞、有嚴(yán)重高血壓或冠心病、可選擇免疫治療、拒絕配合治療及隨訪的患者。共計(jì)納入42 例患者，男26 例，女16 例，中位年齡68 歲（52 ～78 歲）。病理分型為：鱗狀細(xì)胞癌12 例，腺癌25 例，小細(xì)胞癌5 例。腫瘤分期為Ⅲb 期6 例，Ⅳ期患者36 例。初次治療組24 例，其中男16 例，女8 例，中位年齡66 歲（52 ～78 歲）；二線或多線治療后患者18 例，其中男10 例，女8 例，中位年齡69 歲（53 ～76 歲）。兩組間性別、年齡及腫瘤分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。所有患者均簽署了知情同意書，該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

入選患者口服阿帕替尼（江蘇恒瑞，H20140103）250mg 1 次/d，治療過程中監(jiān)測血壓、手足綜合征及消化道出血、咯血等不良反應(yīng)，對(duì)輕微不良反應(yīng)予以對(duì)癥處理，嚴(yán)重不良反應(yīng)暫停或中止用藥。所有患者入組時(shí)行胸部CT 檢查，選擇可評(píng)價(jià)的靶病灶，每8 周復(fù)查胸部CT，按RECIST[9]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、進(jìn)展（progressive disease，PD）。PR、CR 視為顯效，PR、CR、SD 均視為疾病控制，PD 則為無效。

1.3 生活質(zhì)量評(píng)估

在治療前及治療8 周后填寫QLQ-C30 生活質(zhì)量問卷[10]，評(píng)估其治療前后生活質(zhì)量的變化。QLQ-C30 被廣泛用于評(píng)價(jià)癌癥對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，主要包括五個(gè)功能型維度：身體機(jī)能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能和社會(huì)功能，評(píng)分越高，生活質(zhì)量越好；5 個(gè)單項(xiàng)評(píng)分：失眠、氣短、食欲減退、便秘、腹瀉，評(píng)分越高，生活質(zhì)量越差；3 個(gè)癥狀評(píng)分：疲乏、惡心嘔吐、疼痛，得分越高，生活質(zhì)量越差；此外還包括綜合生命質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)狀況評(píng)分。以上評(píng)分經(jīng)線性變換轉(zhuǎn)換為0 ～100 分以便于對(duì)比分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療前后生活質(zhì)量的比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；對(duì)不同分組間疾病控制率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)估

經(jīng)過治療8 周后評(píng)價(jià)，評(píng)定為CR 0 例，PR 9例，SD 22 例，PD 組11 例?？傦@效率為21.4%，疾病控制率為73.8%，無效率為26.2%。其中鱗癌患者顯效為25.0%，疾病控制率為83.3%。腺癌顯效率為20.0 %，疾病控制率為68.0%。小細(xì)胞肺癌顯效率為20.0%，疾病控制率為80.0%。初次治療組疾病控制率為87.5%，二線或多線治療組疾病控制率55.6%，兩組間疾病控制率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.903，P=0.048）。

2.2 治療前后生活質(zhì)量比較

完成2 次以上問卷的患者共計(jì)38 例，4 例因數(shù)據(jù)不整予以剔除。治療后身體機(jī)能、角色功能、情緒功能、社會(huì)功能及健康狀態(tài)評(píng)分均較治療前提高（P ＜0.05）。疲倦、疼痛、氣促、食欲減退、便秘評(píng)分均有所下降（P ＜0.05），經(jīng)濟(jì)狀況評(píng)分較前升高（P ＜0.05）。見表1。

表1 治療前后生活質(zhì)量比較（ s，分）

表1 治療前后生活質(zhì)量比較（ s，分）

2.3 藥物副作用及處理

血壓升高患者占28.5%（12/42 例），手足綜合征 23.8%（11/42），便血1 例，占2.3%，均為Ⅰ/Ⅱ度不良反應(yīng)?？┭? 例，均為鱗癌患者，占4.76%，1例止血治療后好轉(zhuǎn)，1 例停藥。自發(fā)性氣胸1 例（少量），占2.3%。

3 討論

阿帕替尼是一種小分子抗血管生成藥物，可與血管內(nèi)皮生長因子-2 受體結(jié)合，抑制腫瘤血管生成而發(fā)揮抗癌作用。首先被批準(zhǔn)用于胃癌，有一定的客觀顯效率及生存獲益[5]。由于腫瘤組織生長所需氧氣和營養(yǎng)都需新生血管來提供，肺癌也不例外，所以在肺癌領(lǐng)域也有其適用的病理生理基礎(chǔ)。近年來，不斷有人嘗試用阿帕替尼來治療肺癌，取得了不錯(cuò)的療效[6-8]。本研究顯示在治療8 周后，阿帕替尼對(duì)腫瘤的控制率在73.8%，并有一定的顯效率，不同的肺癌病理類型間無明顯的差異，而初治患者的療效優(yōu)于二線或多線治療失敗后的患者，這可能是由于腫瘤異質(zhì)性所致，當(dāng)敏感的癌細(xì)胞被殺滅后，異質(zhì)性癌細(xì)胞被反饋刺激而大量增殖補(bǔ)充[11]，在治療上更為棘手。文獻(xiàn)報(bào)道阿帕替尼在肺癌方面的應(yīng)用主要基于非小細(xì)胞肺癌，尤其是腺癌，鱗癌患者應(yīng)密切觀察出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)已經(jīng)有咯血或有空洞的患者謹(jǐn)慎應(yīng)用。小細(xì)胞肺癌在放化療進(jìn)展后尚無明確推薦的靶向藥物治療，但Jun Zhao 等[8]報(bào)道，1 例多線化療后復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的患者，應(yīng)用阿帕替尼后臨床癥狀、影像學(xué)以及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）等指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)，即使在死亡前其腫塊都未見明顯增大，說明腫瘤得到控制。Xiangtao Yan 等[7]報(bào)道的單中心回顧性研究顯示，阿帕替尼在廣泛期小細(xì)胞肺癌化療后維持治療中具有較好的療效，自維持治療開始的平均PFS 為4.1 月，OS為12.5 個(gè)月。以上研究都說明，對(duì)于選擇性不多的的小細(xì)胞肺癌二線及后續(xù)治療，阿帕替尼可能是一種較為理想的選擇。

晚期肺癌的治療目的之一就是提高生活質(zhì)量。本研究中，經(jīng)過治療后，患者的生活質(zhì)量得到明顯的改善，生活質(zhì)量問卷中維度評(píng)分代表患者不同方面的功能狀態(tài)多得到提高，而癥狀評(píng)分及單項(xiàng)評(píng)分大部分有下降，提示臨床癥狀減輕。相比較為消極的支持治療及副作用較大的化療，靶向治療不僅能改善患者的臨床癥狀，更能起到提高患者治療信心，減輕其心理痛苦[12]，減少不良情緒，而情緒的改善又能有助于改善機(jī)體功能狀態(tài)。

阿帕替尼在胃癌治療的劑量多為每天850mg[13]，而肺癌治療的研究中多以中、小劑量250～500mg 為主，進(jìn)一步降低了其副作用及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而使更多的患者能夠接受[14]。本次研究中最常見的副反應(yīng)為血壓升高及手足綜合征，但反應(yīng)均較輕微，經(jīng)過對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)，故在PS 大于2分的患者中耐受也較好。而小劑量應(yīng)用在不降低療效的同時(shí)也降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更容易為其所接受。目前阿帕替尼多用在肺癌二線或多線治療后進(jìn)展的患者[15]中，尚需大規(guī)模的多中心隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)其最佳適應(yīng)人群、劑量、對(duì)PFS 或OS的影響。在真實(shí)世界中，確有很多患者因?yàn)镻S 評(píng)分、無EGFR 基因突變、對(duì)化療的恐懼或經(jīng)濟(jì)條件所限等諸多因素而無其他更優(yōu)的治療選擇，可考慮使用阿帕替尼作為一種備選方案。