安立生坦聯(lián)合他達(dá)拉非治療肺動(dòng)脈高壓的有效性和安全性研究

鄭俊敏 余雄杰 連姝文

1.武漢亞心總醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢430022；2.武漢亞洲心臟病醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢430022

表1 英文縮寫對(duì)照表

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種破壞性疾病，其特征是肺動(dòng)脈壓力的逐漸增加和肺血管異常狹窄導(dǎo)致的肺阻力增加的結(jié)果[1]。PAH 的發(fā)病機(jī)制主要與內(nèi)皮素、一氧化氮和前列環(huán)素等途徑相關(guān)，對(duì)于急性肺血管試驗(yàn)陽性的患者可考慮給予大劑量鈣離子拮抗劑（CCB）作為特異性治療，若患者對(duì)該藥反應(yīng)不佳，可考慮給予靶向藥物治療[2]。治療肺動(dòng)脈高壓的靶向藥物主要有前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶5 抑制劑。國內(nèi)關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑安立生坦或磷酸二酯酶5 抑制劑他達(dá)拉非單藥治療PAH 的研究很多，且大多數(shù)研究人群均為WHO 心功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)的患者[3-7]，2015 年歐洲的肺動(dòng)脈高壓指南和最新的歐洲指南推薦使用不同通路的藥物聯(lián)合使用可能會(huì)有較好的療效[1，8]。到目前為止，對(duì)于兩種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合使用治療PAH 的臨床資料有限，國內(nèi)尚無安立生坦聯(lián)合他達(dá)拉非治療肺動(dòng)脈高壓的研究。本研究報(bào)道安立生坦聯(lián)合他達(dá)拉非治療肺動(dòng)脈高壓的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2016 年1 月～2018 年5 月在武漢亞洲心臟病醫(yī)院住院的診斷為先天性心臟病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓和特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者為研究對(duì)象。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合《2015 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)PAH 的診斷和治療指南》中關(guān)于PAH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在海平面的情況下，經(jīng)右心導(dǎo)管測(cè)得的肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）≥25mm Hg；肺動(dòng)脈楔壓（PCWP）≤15mm Hg；（2）診斷為先天性心臟病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓和特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者；（3）所有患者的世界衛(wèi)生組織心功能分級(jí)（WHO-FC）均為Ⅲ或Ⅳ級(jí)；（4）入選患者年齡均≥18 歲；（5）無手術(shù)指征；（6）所有患者行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)均為陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺動(dòng)脈高壓是由于左心疾病相關(guān)或肺部疾病或低氧所致，或肺高壓是由慢性血栓栓塞和其他阻塞性疾?。–TEPH）所導(dǎo)致的；（2）動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓和特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓之外的其他肺動(dòng)脈高壓患者；合并有嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能疾病及肺部疾病的患者；（3）妊娠期、哺乳期女性；（4）有6MWD 試驗(yàn)禁忌證的患者( 包括1 個(gè)月內(nèi)有不穩(wěn)定性心絞痛或心肌梗死、靜息狀態(tài)心率超過120 次/min，收縮壓超過180mm Hg，舒張壓超過100mm Hg；（5）對(duì)安立生坦或他達(dá)拉非過敏或者有使用禁忌癥的患者；（6）病歷資料不全的患者；（7）未成年人；（8）近一周內(nèi)使用過安立生坦或他達(dá)拉非的患者。

表2 入選患者基線特征

1.3 方法

本研究為單中心、開放標(biāo)簽的對(duì)照性前瞻性臨床研究。已得到武漢亞心總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

所有符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者均給予抗凝、利尿、強(qiáng)心、氧療等基礎(chǔ)藥物治療，將入選患者分隨機(jī)分為兩組，其中一組給予他達(dá)拉非40mg 單藥治療，另一組給予安立生坦5mg 或10mg 聯(lián)合他達(dá)拉非40mg 治療。其中，他達(dá)拉非（波多黎各，H20170022）給藥劑量為40mg，每天一次。安立生坦（葛蘭素史克，H20160634）給藥劑量為5mg 或10mg，每天一次。所有患者均每4 周隨訪一次，治療24 周后評(píng)價(jià)治療效果和安全性。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

所有患者在服藥前和服藥24 周后均行右心導(dǎo)管檢查血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、世界衛(wèi)生組織心功能分級(jí)（WHO-FC）、血漿 N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、血尿酸、總膽紅素（TBil）、轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）等生化指標(biāo)變化，記錄隨訪中的所有不良反應(yīng)的發(fā)生。兩組分別于服藥后4、8、12、16、20 和24 周行6min 步行距離（6MWD）檢測(cè)。主要測(cè)量血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)為心臟排血指數(shù)（CI）[正常參考值：2.6 ～4.0L/（min·m2）]，右 心 房 壓（Right atrial pressure，RAP）（正 常 參 考值：0.8 ～4.4mm Hg），肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）（正常參考值：11.5 ～18.6mm Hg），肺毛細(xì)血管嵌頓壓（pulmonary wedge pressure，PAWP）（正 常 參 考 值：6 ～12mm Hg）?；旌响o脈血氧飽和度（SvO2）正常參考值：68%～77%。肺血管阻力（PVR）=（mPAPPAWP）/CO，正常參考值：2.5 ～3wood 單位。血漿N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）濃度的正常參考值：0 ～300pg/mL。血尿酸、總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶正常參考值分別為：119 ～417μmol/L，5 ～21μmol/L，0 ～46U/L（AST），0 ～50U/L（ALT）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS20.0 軟件處理所有數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（s）表示，通過配對(duì)t 檢驗(yàn)檢測(cè)每組藥品治療前后的計(jì)量資料的差異；用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)檢測(cè)兩組藥品治療前后差值的組間差異；利用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)分析兩組藥物在不良反應(yīng)發(fā)生上的分布差異。以百分?jǐn)?shù)表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組在治療24周后與治療前的血流動(dòng)力學(xué)變化

表4 兩組在治療24周后與治療前的血流動(dòng)力學(xué)變化

表5 兩組治療24周后與治療前的生化指標(biāo)的改善情況

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

本研究選取89 例PAH-CHD 患者，治療前兩組的年齡、性別、肺動(dòng)脈高壓類型、心功能分級(jí)、6min 步行距離（6MWD）、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及生化指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

2.2 6MWD的比較

隨訪的第4 周，兩組均較基線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；第8 周和第12 周時(shí)聯(lián)合組較基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，單藥組較基線無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）；在第16 周、20 周和24 周時(shí)聯(lián)合治療組和單藥組均較基線有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），且聯(lián)合治療組與單藥治療組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜0.05）。見圖1。

2.3 WHO-FC的比較

兩組在治療24 周后心功能分級(jí)較治療前均有明顯改善。聯(lián)合治療組對(duì)于WHO-FC 的改善情況優(yōu)于單藥治療組，但兩組間在心功能改善方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

圖1 兩組治療4、8、12、16、20、24 周后較治療前增加的6MWD

表3 隨訪24周時(shí)兩組的WHO-FC較治療前的變化情況[n（%）]

2.4 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

在治療24 周后，兩組的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)較治療前均有不同程度的改善。在治療24 周后，他達(dá)拉非組與他達(dá)拉非聯(lián)合安立生坦組相比較，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)CI、RAP、mPAP、PAWP、PVR、SvO2均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表4。

2.5 生化指標(biāo)的比較

治療24 周后，比較聯(lián)合治療組和單藥治療組，治療后與治療前患者的NT-proBNP、尿酸、總膽紅素均有顯著性差異；ALT、AST 均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表5。

2.6 不良反應(yīng)比較

在隨訪期間，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，且不良反應(yīng)均為一過性，無人因聯(lián)合治療的嚴(yán)重副作用而停止治療。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.581，P ＞0.05），見表6。

3 討論

最新的歐美肺動(dòng)脈高壓指南指出，對(duì)于PAH患者，特別是WHO-FC 分級(jí)為Ⅲ-Ⅳ的患者，使用一種靶向藥物效果不理想，可聯(lián)用兩種不同作用機(jī)制的藥物[9-11]。安立生坦和他達(dá)拉非聯(lián)合理論基于兩者聯(lián)用無藥物與藥物相互作用，且均為一日一次給藥，而且兩藥作用機(jī)制不同，從不同的通路治療PAH 具有協(xié)同作用[12]。有研究也表明，使用抑制不同通路的藥物聯(lián)合治療肺動(dòng)脈高壓，不僅可增強(qiáng)療效，還能減少單藥的用藥劑量，減少藥物副作用[13]。體外和體內(nèi)動(dòng)物模型都有證實(shí)了這種聯(lián)合可能具有協(xié)同作用，其原因在于安立生坦阻斷了內(nèi)皮素B 受體，在沒有內(nèi)皮素的情況下，使得大鼠肺動(dòng)脈收縮[14]。此外，在一種新的PAH 大鼠模型中，安立生坦和他達(dá)拉非聯(lián)合治療與右心室反向重構(gòu)有關(guān)[15]。AMBITION 試驗(yàn)[16]是一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)將WHO-FC 為Ⅱ或Ⅲ級(jí)，未接受治療的PAH 患者以2：1：1 分配到安立生坦10mg+他達(dá)拉非40mg 聯(lián)合治療組、安立生坦10mg+安慰劑組和他達(dá)拉非40mg+安慰劑組，研究結(jié)果表明，隨訪一年時(shí)聯(lián)合治療組的NT-pro BNP較單藥治療組明顯降低（P ＜0.01）；6MWD 得到更大改善(中位數(shù)與基線比較，48.98 米與23.80 米，P ＜0.01）。在不良反應(yīng)方面，初始使用安立生坦和他達(dá)拉非比單獨(dú)治療組更常見，包括外周水腫、頭痛、鼻塞和貧血，但與單藥治療組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。AMBITION 試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，既往未接受肺動(dòng)脈高壓治療者，初始聯(lián)合安立生坦和他達(dá)拉非治療，臨床失敗事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于安立生坦或他達(dá)拉非單一治療的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中的結(jié)果為聯(lián)合治療組在隨訪18 周后6MWD 與單藥治療組相比有顯著性差異，且明顯改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和生化指標(biāo)，與AMBITION 的試驗(yàn)結(jié)果相符。不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，這與其他研究中的描述也基本相符。ATHENA-1研究[12]也證實(shí)安立生坦和他達(dá)拉非聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效，研究表明，在對(duì)已使用磷酸二酯酶5 抑制劑治療效果不滿意的患者中添加安立生坦后，患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、心功能分級(jí)和生物標(biāo)志物得到明顯改善。在AMBITION 試驗(yàn)中登記的19 名PAH患者(53%CTD-PAH 和47% IPAH)，將安立生坦和他達(dá)拉非聯(lián)合作為初始治療，Coghlan 等[17]觀察到，對(duì)于結(jié)締組織病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓患者，初始聯(lián)合使用安立生坦和他達(dá)拉非，經(jīng)過6 個(gè)月的聯(lián)合治療，患者的6MWD 和主要血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（RAP，mPAP， CI， PVR）均顯著改善，與本研究中的結(jié)論相符。Hassoun 等[18]報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性、多中心、非盲試驗(yàn)，研究納入24 名CTA-PAH 患者早期聯(lián)合使用安立生坦聯(lián)合他達(dá)拉非，治療36 周后患者血流動(dòng)力學(xué)明顯改善。一項(xiàng)多中心的意大利回顧性研究[19]，納入初始診斷為PAH 患者，其中IPAH 和CTDPAH 在納入人群中占多數(shù)，早期聯(lián)合使用安立生坦聯(lián)合他達(dá)拉非，治療12 個(gè)月，6MWD、WHO-FC 和血流動(dòng)力學(xué)均有顯著改善，NT-pro BNP 較治療前明顯下降。特別是，當(dāng)患者的CI ＞2.5 L/（min·m2），RAP ＜8mm Hg 時(shí)顯示出較低的發(fā)病率/死亡率事件。值得注意的是，在意大利的研究中包括的患者平均CI 為2.5L/（min·m2），平均RAP 為9mm Hg，平均PVR 在基線時(shí)為11 個(gè)Wood units，12 個(gè)月的隨訪變化為分別增加了20%，減少了21%和28%。此外，血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善與WHO-FC 和6MWD 改進(jìn)，更進(jìn)一步證實(shí)了這種治療方法的有益效果。本研究通過回顧性分析了WHO 心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ的重度CHD-PAH 和IPAH 患者，在使用吸氧、利尿、強(qiáng)心、抗凝的基礎(chǔ)治療上，比較聯(lián)合使用安立生坦和他達(dá)拉非與他達(dá)拉非單藥治療的臨床療效和安全性。隨訪24 周后，對(duì)比治療前后兩組的臨床癥狀的改善、血流動(dòng)力學(xué)變化和生化指標(biāo)的改變。本研究數(shù)據(jù)表明，無論是聯(lián)合治療還是單藥治療，均能改善患者的6MWD、WHO-FC 水平、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和生化學(xué)指標(biāo)，這與AMBITION 試驗(yàn)和ATHENA-1 的研究結(jié)果是一致的。聯(lián)合治療與單藥治療相比，在第16、20、24 周時(shí)6MWD 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明短期治療（＜16 周）對(duì)于改善患者的活動(dòng)耐力不明顯，需長期治療方可進(jìn)一步確認(rèn)聯(lián)合治療的療效。兩組在治療24 周后均較治療前的血流動(dòng)力學(xué)有顯著改善，但兩組間無顯著性差異，這與隨訪的周期短和納入的研究人群比較局限有關(guān)。聯(lián)合組較單藥組在治療24 周后，NT-proBNP、血尿酸水平及總膽紅素水平均顯著改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與安立生坦聯(lián)合他達(dá)拉非聯(lián)合治療起到協(xié)同作用相關(guān)。

綜上所述，單中心的回顧性研究表明，本研究的結(jié)果證實(shí)安立生坦和他達(dá)拉非聯(lián)合治療較他達(dá)拉非單藥治療肺動(dòng)脈高壓更有效。對(duì)于重度CHDPAH 或IPAH 的患者使用安立生坦聯(lián)合他達(dá)拉非治療，可改善患者活動(dòng)耐量、臨床癥狀、血液動(dòng)力學(xué)以及臨床的生化指標(biāo)，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，相對(duì)于他達(dá)拉非單藥治療來講，能更好的改善患者活動(dòng)耐量和臨床的生化指標(biāo)，且耐受性良好，可作為CHDPAH 或IPAH 的長期治療方案。鑒于本研究結(jié)果，作為一名臨床藥師，建議醫(yī)生在治療心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)的CHD-PAH 或IPAH 患者時(shí)，如若在經(jīng)濟(jì)條件許可時(shí)，可考慮使用安立生坦聯(lián)合他達(dá)拉非聯(lián)合治療。