醫(yī)療機構(gòu)制劑復方威麥寧膠囊的急性毒理實驗研究

袁建平 呂艷 李玲瑞 杜瑤

【摘?要】目的：研究復方威麥寧膠囊對SD大鼠的急性毒理反應(yīng)，以評估其安全性。方法：選取SD大鼠40只，雌雄各半，分為陰性對照組和復方威麥寧組，以24 g/kg劑量灌胃，于24 h內(nèi)分3次灌胃，連續(xù)觀察2周。詳細記錄大鼠的外觀、行為、體重變化、攝食量變化及死亡情況等。實驗結(jié)束后觀察大鼠主要臟器變化。結(jié)果：觀察期內(nèi)大鼠行為活動、體重、攝食量無明顯異常變化，解剖臟器無明顯異常，無死亡。結(jié)論：復方威麥寧膠囊對大鼠無明顯急性毒理反應(yīng)，具有較好的安全性。

【關(guān)鍵詞】復方威麥寧膠囊;急性毒理

【中圖分類號】R994.39?【文獻標志碼】A?【文章編號】1007-8517（2019）19-0019-04

Abstract：Objective?This study was to investigate the acute toxicological response of theCompound Weimaining Capsule in SD rats to evaluate its safety.Methods?Forty SD rats， male and female， were divided into negative control group and Compound Weimaining group. They were intragastrically administered at a dose of 24 g/kg and 3 times for 24 h， than continuous observe for 2 weeks.The appearance， behavior， body weight change， food intake change and death of the rats were recorded in detail.The main organ changes in the rats were observed after the end of the experiment.Results There was no abnormal change in behavioral activities， body weight and food intake during the observation period. There was no obvious abnormality in the dissected organs， and no death.Conclusion The Compound Weimaining Capsule has no obvious acute toxicological response in rats and has good safety.

Key?words：Compound Weimaiing Capsule;Acute Toxicology experiment

金蕎麥具有清熱解毒、排膿祛痰之功效，常用來治療肺癰腫等各種肺部疾病[1-2]。研究表明金蕎麥具有明顯的抑制癌細胞生長的作用，從其根莖中提取的威麥寧是抗癌活性物質(zhì)[3-4]。在此基礎(chǔ)上研制出用于治療腫瘤的國家二類新藥—威麥寧膠囊。復方威麥寧膠囊是威麥寧膠囊的基礎(chǔ)上再加入另外兩種抗腫瘤活性藥絞股藍和巖白菜素。全方以祛邪為主，兼以扶正，金蕎麥以滌痰、化瘀、清熱，化解體內(nèi)毒邪，再佐以絞股藍補虛藥物，扶固正氣，并助力驅(qū)邪，使正氣得安，邪氣不留;巖白菜素以抗炎抗菌、鎮(zhèn)咳祛痰平喘，從整體調(diào)節(jié)機體的病理狀態(tài)[5-8]。為確保復方威麥寧膠囊臨床應(yīng)用的安全性，對其進行急性毒理實驗研究，以期為臨床進一步推廣應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1?材料與方法

1.1?實驗材料

1.1.1?受試藥物?復方威麥寧膠囊（批號：2017 1223，曲靖市第一人民醫(yī)院）;羧甲基纖維素鈉（CMC-Na，批號：20140520，國藥集團化學試劑有限公司）。

1.1.2?供試品配制?取一定量的受試藥物，加少量0.5% CMC-Na溶液攪拌均勻，再加入0.5% CMC-Na溶液至所需體積，用磁力攪拌器攪拌，配制成濃度為0.4 g/mL的供試品溶液。保存條件：常溫。

1.1.3?陰性對照配制?取一定量的CMC-Na，加入純水溶解，配制成濃度為0.5% 的CMC-Na溶液。保存條件：2～8 ℃。

1.1.4?實驗動物?SPF級SD大鼠，雌雄各半，體重（180±20）g，由上海西普爾—必凱實驗動物有限公司提供。動物生產(chǎn)許可證：SCXK（滬）2013-0016，動物質(zhì)量合格證：20130016002182。飼養(yǎng)條件：晝夜明暗交替時間：12 h/12 h，最小換氣次數(shù)：≥15次/h，溫度：20.0～24.9 ℃，最大日溫差：≤ 4 ℃，相對濕度43.5%～55.6%。

1.2?實驗方法

1.2.1?劑量設(shè)計?本供試品臨床上規(guī)格為0.35 g/粒，每日服3次，每次4～5粒或遵醫(yī)囑，約口服4.2～5.25 g/d，成人按60 kg計算，臨床劑量約為70～87.5 mg/kg;本供試品可配制的最大可用于大鼠給藥的濃度約為400 mg/mL，按最大給藥體積20 mL/kg/次，給藥當天共給藥3次，給藥劑量為24 g/kg，約為臨床劑量的274倍。

1.2.2?動物分組及劑量?雌、雄動物分別按體重進行均衡分為陰性對照組和復方威麥寧組，每組20只，雌雄各半，于D-1進行分組，分組后雌雄動物體重不超過各自平均體重的20%。具體分組及劑量信息見表1。

1.3?各種指標的檢測頻率和方法

1.3.1?臨床觀察?給藥日每次給藥前和給藥后1 h內(nèi)觀察1次;非給藥日每天上午下午各觀察1次。

1.3.2?體重?所有動物在給藥前（D-1）進行1次稱重用于動物分組，D1、D2、D7、D14各稱重1次。體重稱量在上午進行。

1.3.3?攝食量?所有動物在D2、D7、D13上午測定飼料添加量，添加后24 h測定飼料剩余量。計算各組平均攝食量，平均攝食量=（該組添加量-該組剩余量）/該組動物數(shù)。

1.4?組織病理學檢查?給藥后D15解剖大鼠，解剖后觀察動物的心、肝、脾、肺、腎等主要臟器的組織變化進行檢查，并記錄所有異常改變。

1.5?統(tǒng)計學方法?用SPSS 13.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。結(jié)果以均數(shù)加減標準差（Mean±SD）表示。對體重數(shù)據(jù)用Levenes檢驗方法進行方差齊性檢驗。若方差不齊（P≤0.01），根據(jù) Welch檢驗結(jié)果判斷總體差異是否有統(tǒng)計學顯著意義;以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2?結(jié)果

2.1?給予復方威麥寧膠囊粉末大鼠反應(yīng)情況?復方威麥寧膠囊對動物的一般毒性表現(xiàn)不明顯。見表2。

2.2?單次給藥毒性試驗體重變化情況?與陰性對照組比較，復方威麥寧組雄性動物在給藥后D2、D7、D14體重降低，統(tǒng)計學差異顯著（P<0.05），復方威麥寧組雌性動物給藥后體重未見明顯異常。見表3。

2.3?單次給藥毒性試驗攝食量變化情況?CMC-Na組和復方威麥寧組動物給藥后D2、D7和D13攝食量均未見明顯異常。見表4。

2.4?組織病理學檢查?由圖1、圖2可知，給藥后所有動物體表及各主要器官檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯的形態(tài)學異常。

3?討論

肺癌（Carcinoma of the lungs）是各種惡性腫瘤中發(fā)病率最高的一種。雖然目前對肺癌的診斷及治療等方面進行了不少改進，但肺癌病死率仍急速攀升，而且總體生存率仍然相當?shù)?。世界范圍?nèi)肺癌5年相對生存率僅18.1%，我國肺癌5年生存率僅為16.1%[9]。據(jù)數(shù)據(jù)顯示我國每年肺癌新發(fā)病例約70.5萬人次，死亡病例約56.9萬[10]。早期手術(shù)是肺癌根治的唯一手段，但在大部分的患者就診時已屬晚期，失去手術(shù)機會，放療和化療成為了主要的治療手段，但放、化療也因毒副作用而降低患者的生存質(zhì)量。即使行肺癌完全切除手術(shù)，但術(shù)后轉(zhuǎn)移是導致腫瘤死亡的主要原因。

中醫(yī)藥治療肺癌具有增強放、化療療效，減少放、化療的不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量，延長患者生存時間等優(yōu)勢，已成為目前肺癌防治中主要組成部分[11-12]。大量的臨床文獻表明，中西醫(yī)結(jié)合治療已成為肺癌臨床治療的主流[13-15]。中醫(yī)學認為肺癌的主要病理基礎(chǔ)為正氣虛損、邪毒侵犯、臟腑氣血陰陽失調(diào)，其發(fā)生與痰、虛、瘀、毒等密切相關(guān)，因此中醫(yī)治療腫瘤的原則是“扶正培本，清熱解毒”[16-18]。復方威麥寧膠囊其功效為祛邪扶正、清熱解毒、活血化瘀、消瘀散結(jié)、鎮(zhèn)咳祛痰。在醫(yī)院臨床上應(yīng)用了近十年，主要用于治療腫瘤及呼吸系統(tǒng)感染等疾病，其功能定位為肺癌輔助治療藥，能改善患者癥狀，增強人體免疫功能（扶正）等方面的作用。本研究結(jié)果表明其灌胃量相當于臨床成人每日常用（0.088 g/kg）的272倍時，未出現(xiàn)大鼠中毒或死亡情況，無法測出LD50，表明復方威麥寧膠囊無明顯毒性。觀察期內(nèi)雄性大鼠體重較正常組增長略微緩慢，其余未見明顯異常。觀察期結(jié)束后解剖病例檢查未發(fā)現(xiàn)臟器腫大、萎縮、壞死等異?，F(xiàn)象。綜上所訴，復方威麥寧膠囊未見明顯毒理反應(yīng)，該藥是安全可靠的。

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（收稿日期：2019-07-30?編輯：陶希睿）