圍術(shù)期液體治療對(duì)肺切除術(shù)后急性肺損傷及腎損傷的影響

吳江 葛明建

摘要：肺切除術(shù)后并發(fā)癥以肺部并發(fā)癥最為常見，包括肺炎、急性肺損傷（ALI）、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）等，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。液體治療是圍手術(shù)期治療的重要組成部分，其目的在于維持電解質(zhì)平衡，糾正液體失衡和異常分布等。近年來(lái)有研究證實(shí)，輸液速度與輸液量與肺切除術(shù)后ALI有關(guān)，且限制性液體治療可能導(dǎo)致急性腎損傷（AKI）。目前，目的導(dǎo)向液體治療為圍術(shù)期液體治療的新理念，對(duì)于降低肺切除術(shù)后肺部并發(fā)癥具有重要意義。本文從肺切除術(shù)后ALI與圍術(shù)期液體治療的相關(guān)性、ALI發(fā)病機(jī)制與圍術(shù)期液體治療的關(guān)系、AKI與圍手術(shù)期液體治療的關(guān)系及肺切除術(shù)后目的導(dǎo)向液體治療方面作一綜述，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：液體治療;肺切除術(shù);圍手術(shù)期;急性肺損傷

中圖分類號(hào)：R657.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.20.003

文章編號(hào)：1006-1959（2019）20-0009-05

Effect of Perioperative Fluid Therapy on Acute Lung Injury and

Renal Injury after Pneumonectomy

WU Jiang，GE Ming-jian

Abstract：Complications after pneumonectomy are most common with pulmonary complications， including pneumonia， acute lung injury （ALI）， and acute respiratory distress syndrome （ARDS）， which are the leading causes of death. Fluid therapy is an important component of perioperative treatment， with the goal of maintaining electrolyte balance and correcting fluid imbalances and abnormal distribution. In recent years， studies have confirmed that infusion rate and infusion volume are related to ALI after pneumonectomy， and restrictive fluid therapy may lead to acute kidney injury （AKI）. At present， the goal-oriented liquid therapy is a new concept of perioperative fluid therapy， which is of great significance for reducing pulmonary complications after pneumonectomy. This article compares the relationship between ALI and perioperative fluid therapy， the relationship between ALI pathogenesis and perioperative fluid therapy， the relationship between AKI and perioperative fluid therapy， and the goal-directed fluid therapy after pneumonectomy. Review， in order to provide a reference for clinical treatment.

Key words：Fluid therapy;Pneumonectomy;Perioperative period;Acute lung injury

肺切除術(shù)后肺部并發(fā)癥是患者死亡的主要原因，其過(guò)程由輕微并發(fā)癥如肺不張和肺炎，發(fā)展至嚴(yán)重并發(fā)癥如急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）[1，2]。ALI和ARDS的發(fā)生率因切除范圍不同，其發(fā)生率也不同，全肺切除術(shù)的發(fā)生率最高為3%～10%，較小范圍的切除術(shù)的發(fā)生率為2%～5%，死亡率為25%～60%[3-6]。有研究證實(shí)，長(zhǎng)期吸煙史、放化療史及圍術(shù)期輸液速度與輸液量等與肺部并發(fā)癥有關(guān)[7-9]。其中靜脈輸液速度與輸液量引起臨床廣泛關(guān)注，液體治療是圍術(shù)期治療的重要內(nèi)容，對(duì)肺切除后患者進(jìn)行合理而準(zhǔn)確的液體治療可顯著降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生幾率，改善預(yù)后。但限制性液體治療同樣會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，如組織灌注受損的低血容量狀態(tài)，可能導(dǎo)致器官功能障礙，如急性腎損傷（AKI）。目前，目的導(dǎo)向液體療法是液體治療的新理念，是指通過(guò)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，判斷機(jī)體對(duì)液體需求，進(jìn)而采取的個(gè)體化的補(bǔ)液療法，可有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)補(bǔ)液治療和限制性液體治療的不足。本文從肺切除術(shù)后ALI與圍術(shù)期液體治療的相關(guān)性、ALI發(fā)病機(jī)制與圍術(shù)期液體治療的關(guān)系、AKI與圍手術(shù)期液體治療的關(guān)系及肺切除術(shù)后目的導(dǎo)向液體治療方面作一綜述，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 ALI與圍術(shù)期液體治療的相關(guān)性

Zeldin RA等[10]首次報(bào)道了過(guò)量補(bǔ)液與ALI發(fā)生存在相關(guān)性。Parquin F等[6]報(bào)道，術(shù)中液體負(fù)荷超過(guò)2000 ml是ALI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Blank RS等[11]研究表明，以1 ml/（kg·h）的輸液速度持續(xù)輸注24 h是全肺切除術(shù)患者的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在多變量分析中，Marret E等[9]研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)大的肺切除術(shù)范圍（如全肺切除術(shù)）和術(shù)中輸液速度超過(guò)9.1 ml/（kg·h）是ALI的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Arslantas MK等[12]研究了139例接受肺葉/肺段切除的患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)中輸液速度與吸煙量是術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)Lowess曲線提示術(shù)中輸液速度超過(guò)6 ml/（kg·h），術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生幾率增高。

2 ALI發(fā)病機(jī)制與圍術(shù)期液體治療的關(guān)系

目前對(duì)于肺切除術(shù)后肺損傷的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一的理論解釋。本文將聚焦于血管內(nèi)和組織間交換液體有關(guān)的最新證據(jù)，以期更好地理解ALI的發(fā)生。

2.1圍術(shù)期液體治療原理

2.1.1 Starling方程和糖萼模型 ?Starling首先提出了血漿與間質(zhì)流體間變化的基本原理。本質(zhì)上，Starling原理的經(jīng)典表達(dá)如下：滲透力=（Pc-Pi）-（πp-πi）。Pc和Pi代表了在某處毛細(xì)血管和間質(zhì)的靜水壓力，而πp和πi代表了在同一位置的毛細(xì)血管和間質(zhì)的膠體滲透壓。這一原理描述了流體過(guò)濾到毛細(xì)血管小動(dòng)脈端間質(zhì)，再被靜脈端吸收。然而，多重證據(jù)提出了對(duì)傳統(tǒng)的Starling原理的修正[13]：首先，在毛細(xì)血管中單獨(dú)測(cè)量Starling力時(shí)，沒有觀察到靜脈再吸收[14]，只發(fā)現(xiàn)間質(zhì)有凈濾過(guò)，提示淋巴系統(tǒng)引流是維持間質(zhì)體積的主要因素。然而，根據(jù)對(duì)四種經(jīng)典Starling力的測(cè)量，發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)態(tài)下預(yù)測(cè)的防止組織間水腫的淋巴液流量往往比觀察到的淋巴液流量大得多。為了解釋這一悖論，有人提出了糖萼模型。內(nèi)皮糖萼層（endothelial glycocalyx，EGL）是內(nèi)皮細(xì)胞腔側(cè)由膜結(jié)合糖蛋白和蛋白多糖組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。內(nèi)皮和EGL之間是糖萼下層空間，其包含液體比間質(zhì)膠體滲透壓低。由于其靠近血管內(nèi)空間，膠體滲透壓來(lái)決定流體交換應(yīng)該以πp-πg(shù)代替πp-πi，其中πg(shù)表示糖萼下層空間的膠體滲透壓。πg(shù)比πi低得多是為了防止糖萼下液體和間質(zhì)液體的蛋白質(zhì)擴(kuò)散平衡，更低的πg(shù)可以防止過(guò)度的血漿外滲到間質(zhì)。

EGL是一種脆弱的結(jié)構(gòu)，主要受炎性細(xì)胞因子特別是腫瘤壞死因子α[15，16]、手術(shù)創(chuàng)傷、缺血再灌注以及血容量過(guò)多的影響，在ALI中導(dǎo)致內(nèi)皮滲透性增加和潛在的肺水腫[17-20]。在小鼠模型中，炎癥性損傷后EGL完全恢復(fù)需要5～7 d[21]。高血容量通過(guò)兩種機(jī)制損害EGL：首先，其誘導(dǎo)心房鈉尿肽的釋放，直接導(dǎo)致EGL的脫落;其次，如果高血容量是由晶體引起的，血漿蛋白濃度的稀釋會(huì)阻礙這些蛋白附著在EGL上，從而無(wú)法形成一個(gè)緊密的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[19]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，提出了幾種保護(hù)EGL的策略，可分為保守策略和藥物策略。最簡(jiǎn)單的保守措施是避免充血，藥物療法包括白蛋白輸注、應(yīng)用氫化可的松，直接的炎性細(xì)胞因子抑制劑（如腫瘤壞死因子α抑制劑）和抗凝血酶Ⅲ[22]。研究報(bào)道，與全靜脈麻醉相比，使用七氟醚進(jìn)行單肺通氣的胸外科手術(shù)中炎性細(xì)胞因子的釋放有所下降[23，24]。在缺血-再灌注損傷動(dòng)物模型中，七氟醚對(duì)EGL的破壞較全靜脈麻醉小，雖然目前的證據(jù)有限，但在胸外科手術(shù)中，揮發(fā)性麻醉劑可能比靜脈麻醉劑應(yīng)用更加廣泛。

2.1.2第三間隙 ?傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，第三間隙在功能和解剖學(xué)上代表與間質(zhì)分離的流體腔，其不參與血管內(nèi)和間質(zhì)之間的液體的動(dòng)態(tài)交換[25]。1961年首次使用硫酸鹽示蹤技術(shù)測(cè)量腹部大手術(shù)患者的細(xì)胞外液量，到目前為止，第三間隙的位置仍未確定，但推測(cè)可能在胃腸道或創(chuàng)傷組織中。第三間隙的概念導(dǎo)致了在胃腸大手術(shù)（包括食管切除術(shù)）中，在這個(gè)腔室中形成了一種積極的液體流失的猜想。Brandstrup B等[26]對(duì)測(cè)量手術(shù)或出血期間細(xì)胞外液體體積的試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)的分析，結(jié)論是目前支持第三間隙存在的證據(jù)仍不足。

總之，在手術(shù)創(chuàng)傷較大的前提下，其產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞可通透性增加，補(bǔ)液不合理引起的第三間隙丟失可能導(dǎo)致間質(zhì)性肺水腫的發(fā)生。

2.2 ALI發(fā)病機(jī)制與液體治療

2.2.1液體超載、肺淋巴管及肺內(nèi)皮細(xì)胞損傷 ?有研究表明，麻醉后犬在側(cè)臥位時(shí)過(guò)多的晶體輸注會(huì)迅速導(dǎo)致肺內(nèi)積液和低氧血癥[27]。多項(xiàng)研究報(bào)告了ALI與液體給藥之間的關(guān)系，但在術(shù)后24 h嚴(yán)重的體液限制（<700 ml陽(yáng)性平衡）時(shí)，仍會(huì)發(fā)生ALI，因此液體超載并不是唯一的原因。肺淋巴管負(fù)責(zé)間質(zhì)毛細(xì)血管濾液的排泄。肺水腫是指肺毛細(xì)血管濾過(guò)的液體量超過(guò)了肺淋巴管將液體輸送出胸腔的能力。全肺切除術(shù)中的手術(shù)創(chuàng)傷可能損害淋巴引流功能，右肺淋巴引流以同側(cè)為主（>90%），左肺淋巴引流以對(duì)側(cè)為主（>55%）[28]。因此，左側(cè)全肺切除術(shù)對(duì)右肺的淋巴管影響不大，而右側(cè)全肺切除術(shù)可使左肺淋巴引流減少一半，導(dǎo)致間質(zhì)毛細(xì)血管濾液清除減少，肺水腫加重。事實(shí)上，右側(cè)全肺切除與ALI的發(fā)生有一定相關(guān)性，但對(duì)于系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是否會(huì)增加肺切除術(shù)后肺水腫的發(fā)生幾率，還需要更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

肺切除術(shù)后ALI中的內(nèi)皮細(xì)胞損傷被發(fā)現(xiàn)與肺動(dòng)脈閉塞壓低、水腫液蛋白含量高以及一些ARDS病理改變有關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷的潛在機(jī)制包括容積性肺損傷和缺血再灌注損傷[29，30]，其過(guò)程可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的釋放和肺內(nèi)壓的增加，循環(huán)中的中性粒細(xì)胞被激活并遷移到肺泡空氣中，釋放蛋白水解酶和活性氧。氧中毒也可能通過(guò)活性氧的形成而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷[31，32]，其對(duì)肺的不良影響取決于濃度和暴露時(shí)間。在毛細(xì)血管暴露之前，健康的肺通常能夠在大約12 h內(nèi)維持100%的氧氣暴露[33，34]。然而，在有多種ALI危險(xiǎn)因素的胸外科患者中，其對(duì)高氧暴露的耐受性可能顯著降低。

2.2.2容積性肺損傷和右心室功能障礙 ?在正壓通氣過(guò)程中肺泡過(guò)度膨脹會(huì)導(dǎo)致肺泡牽拉損傷和內(nèi)皮損傷，在肺血管壓力過(guò)大時(shí)也會(huì)出現(xiàn)類似程度的損傷[35]。研究表明[36]，術(shù)中潮氣量是肺切除術(shù)后ALI的危險(xiǎn)因素之一，發(fā)生ALI的患者比沒有發(fā)生ALI的患者有更大的潮氣量。在左全肺切除術(shù)后，右肺功能殘余容量（FRC）增加約35%，右全肺切除術(shù)后由于縱隔向右移位，左肺FRC的增加可能更大。如果在單肺通氣時(shí)使用和雙肺通氣相同的潮氣量，則大的潮氣量加上FRC的增加可能導(dǎo)致容積性肺損傷，不過(guò)對(duì)于術(shù)中檢驗(yàn)是否存在肺漏氣的最佳膨肺壓力，目前暫無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，在接受肺葉切除和全肺切除術(shù)的患者中，右心室功能障礙在術(shù)后第2天達(dá)到高峰[37]，而導(dǎo)致右心室功能障礙的潛在機(jī)制包括右心室后負(fù)荷增加和心動(dòng)過(guò)速，右心室功能障礙可導(dǎo)致中央靜脈壓升高，從而抑制肺的淋巴引流。

3 AKI與圍手術(shù)期液體治療的關(guān)系

在肺切除術(shù)中，避免液體過(guò)載是預(yù)防ALI的關(guān)鍵。然而，相對(duì)限制性的圍手術(shù)期液體方案可能損害腎灌注，導(dǎo)致AKI。有研究顯示[38，39]，肺切除術(shù)后AKI發(fā)生率分別為6.8%和5.9%，發(fā)生AKI的患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，心肺并發(fā)癥增多，死亡率增高。Licker M等[39]研究確定了4個(gè)AKI的危險(xiǎn)因素，分別是美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)麻醉分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)、1秒用力呼氣量（FEV1）、加壓素的使用以及麻醉持續(xù)時(shí)間。Ishikawa S等[38]研究報(bào)道了多種不同的AKI危險(xiǎn)因素，包括高血壓、周圍血管疾病、既往腎功能不全、術(shù)前使用血管緊張素受體阻滯劑、術(shù)中使用膠體等，其中AKI患者和無(wú)AKI患者術(shù)中晶體的平均總攝入量相似，分別為1450 ml和1276 ml;AKI患者術(shù)中接受膠體治療的比例明顯高于無(wú)AKI患者（19% vs 6%）;但兩組患者給予膠體的體積無(wú)明顯差異，說(shuō)明圍術(shù)期膠體溶液的應(yīng)用與肺切除術(shù)后AKI的發(fā)生有一定關(guān)系，目前已經(jīng)提出潛在的機(jī)制，但還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

對(duì)于已行肺切除術(shù)的患者，在采用限制性液體療法的同時(shí)，應(yīng)考慮幾個(gè)因素，以防止限制性液體治療的影響對(duì)患者造成AKI：①避免過(guò)度麻醉引起的低血壓;②通過(guò)使用升壓藥維持足夠的灌注壓力;③考慮有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)管理?？傊诜吻谐g(shù)中限制性液體療法與術(shù)后AKI沒有直接關(guān)聯(lián)，但維持足夠的血管內(nèi)容量和灌注壓力仍然是避免AKI的主要目標(biāo)。在常規(guī)的麻醉過(guò)程中，單個(gè)器官灌注的測(cè)量是不容易獲得的，使用微創(chuàng)裝置評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，可能使麻醉師在胸部手術(shù)中找到優(yōu)化的液體療法。

4 肺切除術(shù)后目的導(dǎo)向液體治療

目的導(dǎo)向液體治療（GDFT）包括血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)監(jiān)測(cè)和基于獲得的信息進(jìn)行合理的液體管理，以優(yōu)化組織灌注。血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)量液體的反應(yīng)性，其可隨著液體負(fù)荷而增加心輸出量。預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性可以最大限度地提高心輸出量和灌注，同時(shí)避免不必要的液體補(bǔ)充。有研究報(bào)道[40，41]，GDFT有利于降低高危的外科患者的死亡率，也證實(shí)了GDFT能促進(jìn)內(nèi)臟循環(huán)，減少術(shù)后并發(fā)癥。

在肺切除術(shù)中，經(jīng)食道多普勒和脈搏壓變異度（PPV）/每搏量變異度（SVV）監(jiān)測(cè)的價(jià)值在多項(xiàng)研究中得到驗(yàn)證[42，43]。與傳統(tǒng)使用的肺動(dòng)脈導(dǎo)管監(jiān)測(cè)技術(shù)不同，PPV/SVV技術(shù)是微創(chuàng)且允許持續(xù)的監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)，并可用于心輸出量的測(cè)量，如熱稀釋和Fick法，且該裝置已被證明能夠在保持心率和血壓不變的情況下，在肺切除術(shù)中持續(xù)監(jiān)測(cè)低心排量[44，45]。在胸外科單肺通氣過(guò)程中，PPV/SVV技術(shù)都利用機(jī)械通氣過(guò)程中的心肺相互作用來(lái)評(píng)估液體的反應(yīng)性。在雙肺通氣時(shí)，將潮氣量調(diào)至8～10 ml/kg，PPV≥13%及SVV≥12%與液體的反應(yīng)性呈現(xiàn)高度相關(guān)性[46];當(dāng)潮氣量為6 ml/kg時(shí)，PPV≥6%及SVV≥8%與液體的反應(yīng)性呈現(xiàn)中度相關(guān)性[47]。目前尚不清楚在保護(hù)性潮氣量（6 ml/kg）下單肺通氣時(shí)，這種相關(guān)性是否保持相同，但在單肺通氣時(shí)，通過(guò)非通氣肺分流的血液量不會(huì)導(dǎo)致PPV/SVV的發(fā)生，從而導(dǎo)致閾值降低。

此外，SVV監(jiān)測(cè)可以預(yù)測(cè)圍手術(shù)期液體反應(yīng)性和低血壓[48]。除術(shù)中監(jiān)測(cè)外，由于嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)诜吻谐g(shù)后較為常見，因此術(shù)后監(jiān)測(cè)對(duì)于降低患者并發(fā)癥具有重要意義。術(shù)后可利用PiCCO系統(tǒng)對(duì)血管外肺水進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可為有ALI風(fēng)險(xiǎn)的患者提供預(yù)后、診斷和治療信息。有研究表明，在肺切除術(shù)后患者中，血管外肺水的增加與呼吸功能惡化和術(shù)后肺部并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。值得注意的是，肺活量的減少會(huì)影響血管外肺水估計(jì)的準(zhǔn)確性，因此PiCCO系統(tǒng)在肺切除術(shù)中的應(yīng)用具有爭(zhēng)議性。應(yīng)用微創(chuàng)裝置監(jiān)測(cè)血流動(dòng)態(tài)為圍手術(shù)期液體治療提供了一種合理的方法，經(jīng)食道多普勒、PPV/SVV監(jiān)測(cè)和PiCCO系統(tǒng)具有良好的應(yīng)用前景，但仍需要進(jìn)一步研究這些監(jiān)測(cè)設(shè)備的使用及其對(duì)肺切除術(shù)后患者預(yù)后的影響。

5總結(jié)

肺切除術(shù)是一個(gè)連續(xù)、動(dòng)態(tài)的過(guò)程，包含了術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的一些影響因素，其中圍手術(shù)期過(guò)量輸液是導(dǎo)致ALI發(fā)生的最主要的原因。ALI的發(fā)病機(jī)制與液體治療的關(guān)系是多方面的，可能機(jī)制包括液體超載，淋巴管、內(nèi)皮細(xì)胞和EGL損傷，容積性肺損傷及右心室功能障礙等。肺切除術(shù)圍術(shù)期提倡一種限制性的液體療法，其可能損害腎灌注，導(dǎo)致AKI，具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。同時(shí)，應(yīng)用目的導(dǎo)向液體治療，通過(guò)微創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)包括經(jīng)食道多普勒、PPV/SVV監(jiān)測(cè)和PiCCO系統(tǒng)等，可優(yōu)化肺切除術(shù)后患者的組織灌注，使患者獲得更合理的液體治療。隨著技術(shù)的發(fā)展以及各種循環(huán)監(jiān)測(cè)工具的應(yīng)用，圍手術(shù)期液體治療將更加精確，并可以根據(jù)患者的基本情況和各項(xiàng)生理指標(biāo)制定補(bǔ)液計(jì)劃，從而達(dá)到真正的個(gè)體化治療以減少并發(fā)癥。

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收稿日期：2019-6-4;修回日期：2019-6-18

編輯/杜帆