肝氣郁結(jié)證腦白質(zhì)磁共振擴(kuò)散張量成像研究

劉 明 熊 航 陳云翔 彭 楠 任 珊 張秋奐 王志群

肝氣郁結(jié)證指肝失疏泄、氣機(jī)郁滯、情志抑郁、氣血不暢的病理變化。肝有疏泄作用，喜舒暢而惡抑郁。如肝失疏泄或情緒抑郁不暢，均可引起肝氣郁結(jié)。各種精神壓力的增大，發(fā)生率也在逐步增多。近些年來，對肝郁證的臨床實驗研究也很多，用影像學(xué)方法的研究也已經(jīng)開始出現(xiàn)，但報道數(shù)量很少。磁共振擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)是一種功能磁共振影像技術(shù)，通過定量分析水分子在不同方向上彌散的特性，從而反映組織微結(jié)構(gòu)和功能的異常。本研究通過分析DTI常用參數(shù)部分各向異性(fractional anisotropy, FA)和表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)來評估肝氣郁結(jié)證患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常改變，并嘗試尋找能用于鑒別診斷的敏感指標(biāo)。

材料與方法

1.一般資料:采用中南大學(xué)湘雅醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所典型肝氣郁結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)中醫(yī)臨床辨證證實的肝氣郁結(jié)組患者16例，其中男性9例，女性7例，患者年齡25～40歲，平均年齡35歲，無藥物過敏史、吸煙史、酗酒史、家族史。無其他病癥，MRI掃描圖像未見頭部異常，排除頭部其他病變，經(jīng)中醫(yī)臨床辨證診斷為肝氣郁結(jié)證，而且未經(jīng)藥物等治療。正常對照組志愿者13例，其中男性7例，女性6例，年齡23～40歲，平均年齡34.5歲，無各種臨床癥狀及異常體征。兩組受試者均簽知情同意書。兩組受試者的年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn):下列5項癥狀中滿足3項或兼有1項脾虛癥狀(腹脹、便溏、納差、神疲體虛)，可辨證為肝氣郁結(jié)證：①精神抑郁、善太息；②胸脅、乳房、少腹作脹或痛；③咽部哽咽；④痛經(jīng)、閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào);⑤脈弦。

3.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)肝氣郁結(jié)證組:腦部無器質(zhì)性病變，符合肝氣郁結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)，無其他兼證。均為中國人，漢族，右利手，母語為漢語，小學(xué)以上文化程度，聽覺和語言功能正常，體內(nèi)無金屬置入物，無煙酒嗜好，未服用鎮(zhèn)靜催眠藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥與抗癲癇藥等藥物。受試者均由北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院副主任醫(yī)師以上職稱專家進(jìn)行中醫(yī)辨證確診符合入組標(biāo)準(zhǔn)。(2)正常對照組：無肝氣郁結(jié)證候，其他與肝氣郁結(jié)組的入組標(biāo)準(zhǔn)相同。

4.數(shù)據(jù)脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)：①肝氣郁結(jié)證轉(zhuǎn)化為兼夾證候者;②智力低下，理解力低下，不能完成試驗者;③入組后，病情出現(xiàn)重大變化者;④不再符合實驗條件者;⑤依從性差圖像數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確者;⑥自行退出或未完成實驗者，視為脫落或數(shù)據(jù)剔除。

5.實驗方法:使用飛利浦公司全身磁共振掃描儀(Plilips Intera Achieva nova dual 1.5T)，8通道并行采集相控陣頭線圈，受試者仰臥檢查床上標(biāo)準(zhǔn)頭顱正位體位，首先，做標(biāo)準(zhǔn)頭顱常規(guī)MRI檢查，包括T1WI、T2WI、DWI、FLAIR軸位像，T2WI矢位像。層厚6mm,間隔1mm。目的排除頭部影像異常情況。其次DTI掃描檢查，采用單次激發(fā)平面回波成像序列 (echo planar imaging, EPI)，具體參數(shù)：重復(fù)時間 (time repetition, TR)=2216ms, 回波時間(time echo, TE)=84ms，反轉(zhuǎn)角(flip angle, FA)=90°，半掃描技術(shù)，擴(kuò)散梯度磁場方向數(shù)=32，視野(field of view，F(xiàn)OV)=230mm×230mm, 采集矩陣(matrix)=112×90，sense=2, 層厚/間隔=5mm/1mm, 軸位掃描，層面平行于前后聯(lián)合線，16層，時間2分26秒。

6.數(shù)據(jù)處理:DTI掃描數(shù)據(jù)經(jīng)磁共振掃描儀工作站配置的DTI軟件處理后，重建出各向異性分?jǐn)?shù)FA圖和表觀擴(kuò)散系數(shù)ADC參數(shù)圖，在兩個圖上分別尋找感興趣區(qū)的最佳層面，分別測量雙側(cè)胼胝體膝部、胼胝體壓部、額葉、頂葉、枕葉和顳葉，測量面積根據(jù)感興趣區(qū)結(jié)構(gòu)大小不同，分別為50～80mm2不等，測量軌跡為圓形或橢圓形。記錄感興趣區(qū)的FA和ADC值(圖1～圖4)。

圖1 雙側(cè)顳葉白質(zhì)感興趣區(qū)

圖2 雙側(cè)枕葉白質(zhì)感興趣區(qū)

圖3 雙側(cè)額葉和胼胝體膝部和壓部感興趣區(qū)

圖4 雙側(cè)頂葉感興趣區(qū)

結(jié) 果

所有受試者的常規(guī)MR掃描序列，DWI、T1WI、T2WI和FLAIR圖像均無異常表現(xiàn)。肝氣郁結(jié)證組與對照組FA值統(tǒng)計比較結(jié)果見表1,ADC統(tǒng)計結(jié)果見表2。雙側(cè)頂葉肝氣郁結(jié)組的FA值明顯高于對照組(P<0.05),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。而兩組的ADC值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。額葉、顳葉、枕葉、胼胝體膝部和壓部兩組的FA、ADC值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 各腦區(qū)FA值

表2 各腦區(qū)ADC值測量結(jié)果比較

針對大腦右側(cè)頂葉FA值做ROC曲線分析右側(cè)頂葉的FA值對肝氣郁結(jié)證的診斷具有重要價值，ROC曲線下面積為AUC=0.79，最佳診斷臨界值FA值為0.504，敏感度為87.5%，特異性為69.2%(圖5)。

圖5 右側(cè)頂葉FA值ROC 曲線分析

討 論

中醫(yī)理論之肝具有疏泄和藏血功能。肝主疏泄功能是對于氣機(jī)調(diào)暢起著重要的作用, 肝氣郁結(jié)證是指肝失疏泄, 氣機(jī)郁滯所表現(xiàn)的證候群。主要臨床表現(xiàn)情緒低落和肝經(jīng)循行部位兩方面癥狀。肝氣郁結(jié)證與抑郁癥關(guān)系密切。中醫(yī)的肝氣郁結(jié)證與抑郁癥的癥候群有很高的一致性，但肝氣郁結(jié)證與抑郁癥二者不是簡單的等同關(guān)系[1]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)顯示,發(fā)現(xiàn)抑郁癥臨床常見的中醫(yī)證候類型主要是肝氣郁結(jié)證[2]。570例抑郁癥患者中，中醫(yī)證型為肝氣郁結(jié)證的176例,占30.8%[3]。因此，需要對肝氣郁結(jié)證進(jìn)一步深入研究，為肝氣郁結(jié)證的診斷與治療評估提供重要的幫助，也有助于從中醫(yī)理論角度揭示抑郁癥本質(zhì)和病理特點。肝氣郁結(jié)證型是最常見的中醫(yī)證型之一[4]?，F(xiàn)代分子生物學(xué)的研究還不能充分地認(rèn)識中醫(yī)肝氣郁結(jié)證理論，包括各種假說，如中樞神經(jīng)遞質(zhì)、海馬內(nèi)基因表達(dá)、外側(cè)膝狀體 NMDAR1 基因表達(dá)等，近年來已有研究者運用腦電技術(shù)、功能磁共振、 PET等技術(shù)研究報道，它可以直觀地觀察定位肝氣郁結(jié)證患者的相關(guān)腦區(qū)，為肝氣郁結(jié)證提供了客觀化證據(jù)[5～10]。運用現(xiàn)代先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)研究中醫(yī)肝氣郁結(jié)開始逐漸增多[11,12]。

擴(kuò)散張量成像DTI是腦功能磁共振成像技術(shù)之一，可以無創(chuàng)性的直接的觀察腦白質(zhì)及神經(jīng)細(xì)胞中的水分子結(jié)構(gòu)的微觀改變，并能通過部分各向異性FA值和表觀擴(kuò)散系數(shù)ADC值等數(shù)據(jù)來分析腦白質(zhì)及神經(jīng)細(xì)胞的完整性及損傷程度。FA值反映了神經(jīng)纖維的完整性，ADC值反映了細(xì)胞膜和髓鞘的完整性。此技術(shù)目前已經(jīng)日漸成熟，廣泛應(yīng)用于腦神經(jīng)科學(xué)的研究。

本實驗結(jié)果中，雙側(cè)頂葉FA值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而且ROC曲線顯示有較高的敏感度和特異性。說明對肝氣郁結(jié)證的診斷有重要價值。頂葉是重要的軀體感覺中樞，有研究表明，肝氣郁結(jié)證患者欣賞歡快音樂和悲傷音樂時與對照組比較，大腦頂葉高激活面積明顯減少[11,12]。有PET研究也發(fā)現(xiàn)肝郁證右側(cè)中央后回有葡萄糖代謝減低區(qū)[10]。腦電分析研究顯示肝郁證組大腦皮質(zhì)的左頂(P3-A1導(dǎo)聯(lián))和右頂(P4-A2導(dǎo)聯(lián)) 的點關(guān)聯(lián)維數(shù)(PD2)較正常對照組普遍增高,無論刺激條件的增加(閉眼-睜眼-心算)與否, 一直維持在較高水平[13]。這表明肝氣郁結(jié)證的軀體感覺癥狀可能與頂葉功能改變有關(guān)。與肝氣郁結(jié)證癥狀相似的抑郁癥研究也表明在頂葉、左側(cè)頂上回、頂下回、緣上回皮質(zhì)厚度增加，左側(cè)頂下回皮質(zhì)表面積增加，右側(cè)頂下回皮質(zhì)表面積減小,說明抑郁癥大腦頂葉有部分結(jié)構(gòu)改變[14，15]。

額葉在情感加工和調(diào)節(jié)方面起重要作用，額葉的體積和皮質(zhì)厚度的改變，在抑郁癥患者中已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)[14～17]。PET研究發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)患者額葉(額中回, BA9/10)、右側(cè)額葉(額上回、額下回)葡萄糖利用率異常(P=0.000),胼胝體參與是邊緣系統(tǒng)的組成，在情感行為調(diào)節(jié)上有重要作用[18]。Kieseppa 等[19]和 Korgaonkar 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，成人抑郁癥患者胼胝體 FA 值降低表現(xiàn)。本實驗中未發(fā)現(xiàn)額葉、胼胝體、顳葉和枕葉的FA值和ADC值改變，這可能與本實驗中的肝氣郁結(jié)證患者的發(fā)病時間、程度、年齡或處理方法有一定的關(guān)系。

隨著磁共振新技術(shù)的快速發(fā)展，腦功能磁共振技術(shù)目前發(fā)展比較成熟，擴(kuò)散梯度64個方向的DTI掃描序列已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腦神經(jīng)科學(xué)研究。應(yīng)用DTI技術(shù)研究分析肝氣郁結(jié)證的腦部結(jié)構(gòu)的微觀改變，目前還沒有相關(guān)報道，本實驗發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頂葉的FA值改變特點，可能對今后的肝氣郁結(jié)證的診斷有一定的參考價值，本實驗的不足之處是樣本量較少，還需要今后開展大樣本實驗研究來進(jìn)一步證實。