拯救“泡泡男孩”的基因療法

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上個(gè)世紀(jì)八十年代，因患SCID-X1而終身生活在不受感染的塑料房間中的12歲“泡泡男孩”不幸去世了，而如果他生活在今天，也許已經(jīng)痊愈了。

泡泡男孩的故事

1971年，出生在德克薩斯州的男孩David Vetter患有一種罕見的使他喪失免疫力的遺傳缺陷。在美國宇航局（NASA）工程師的幫助下，David Vetter在保護(hù)他不受感染的塑料房間里生活了多年。讓人遺憾的是，這個(gè)被稱為“泡泡男孩”的小患者在他12歲時(shí)去世了。而如果他生活在科技高速發(fā)展的今天，可能已經(jīng)痊愈了。

新療法治愈了SCID-X1？

來自孟菲斯、田納西、舊金山和西雅圖的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)稱，他們已經(jīng)治療了10個(gè)和David Vetter患有相同的被稱為“小兒X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID-X1）”的嬰兒。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每20萬個(gè)新生兒中就有1個(gè)會(huì)受到SCID-X1的影響。研究人員用化療和基因療法的聯(lián)合療法，似乎已經(jīng)恢復(fù)了大多數(shù)患兒的正常免疫力。這些患兒中年齡最大的現(xiàn)在已經(jīng)3歲了。

孟菲斯圣裘德兒童研究醫(yī)院總裁兼首席執(zhí)行官JamesR.Downing醫(yī)學(xué)博士在新聞發(fā)布會(huì)上稱：“這是一個(gè)激動(dòng)人心的里程碑，因?yàn)槲覀兛梢孕歼@種疾?。⊿CID-X1）被治愈了！”不過后來他又婉轉(zhuǎn)地修改了措辭，承認(rèn)他們還不知道結(jié)果會(huì)持續(xù)多久?！拔艺J(rèn)為無論從生物學(xué)觀點(diǎn)，還是生活質(zhì)量觀點(diǎn)來看，它已被治愈。但新的問題是：這是一個(gè)持久的療法嗎？這些孩子能繼續(xù)活10年、20年、50年嗎？只有時(shí)間才能證明?！彼f。

其他沒有參與該研究的專家稱，他們對研究結(jié)果印象深刻。巴爾的摩約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的兒科免疫學(xué)家Howard Lederman博士說：“這是一個(gè)了不起的進(jìn)步！”他指出，新的治療方法，加上目前普及了50個(gè)州的新生兒疾病篩查，這意味著醫(yī)生將能夠在受此疾病影響的兒童患病前找到他們，并進(jìn)行治療。他認(rèn)為：“這對于曾經(jīng)致命的疾病來說，真是一個(gè)徹底的改變！”

這是數(shù)十年不斷研究取得的進(jìn)步。在美國，第一個(gè)接受基因治療的病人是一個(gè)4歲的女孩，她患有另外一種叫“腺苷脫氨酸缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）”的疾病。1990年，她在國家衛(wèi)生研究院接受治療。這項(xiàng)研究的高級研究員Brian Sorrentino博士兒時(shí)從癌癥中幸存下來。他花了20年的時(shí)間對患兒進(jìn)行治療，然而在這項(xiàng)研究發(fā)表之前就去世了，死于肺癌，正是兒時(shí)放療造成的后果。

正如基因治療領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展一樣，Brian Sorrentino的畢生研究也取得了顯著成果。根據(jù)生物制品評估和研究中心（CBER）的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA在2018年收到了200多份新的基因治療申請，幾乎是2017年（收到106份申請）的兩倍。

FDA的公共事務(wù)專家Paul Richards在一封電子郵件中說：“在科技創(chuàng)新飛速發(fā)展的今天，我們期待在許多領(lǐng)域繼續(xù)研發(fā)包括自身免疫性疾病、遺傳性疾病、代謝性疾病、心臟病、癌癥和艾滋病的療法?！?/p>

這項(xiàng)療法是如何進(jìn)行的？

在這項(xiàng)試驗(yàn)中，圣裘德兒童醫(yī)院的研究人員用HIV病毒的外殼將攜帶缺陷基因的修正副本植入患病嬰兒的造血干細(xì)胞中。然后這些嬰兒接受了低劑量的化療，清理出骨髓的空間，使修復(fù)后的細(xì)胞能夠扎根生長。隨著修復(fù)后的干細(xì)胞的繁殖，它們開始制造出人體所需的能夠識(shí)別和戰(zhàn)勝威脅的各種免疫因子，包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和自噬細(xì)胞。治療約6個(gè)月后，患兒所有細(xì)胞均都達(dá)到了正常數(shù)量。

這些細(xì)胞不僅被制造出來，它們之間似乎也在彼此溝通和相互制約。例如，隨著T細(xì)胞數(shù)量的增加，B細(xì)胞數(shù)量就相應(yīng)減少了，表明它們得到了適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)。Lederman指出，B細(xì)胞不受控制地過度生長會(huì)導(dǎo)致癌癥。

研究人員說，到目前為止，這項(xiàng)研究中的10個(gè)嬰兒中有9個(gè)已具有正常的免疫力。一個(gè)男孩對治療沒有反應(yīng)，因此重新開始接受治療。研究人員稱，他現(xiàn)在正在取得了更好的進(jìn)展。其中6人已經(jīng)停止了每個(gè)月注射免疫增強(qiáng)抗體。其中3人已經(jīng)接種并對兒童疫苗產(chǎn)生了應(yīng)答。圣猶達(dá)骨髓移植和細(xì)胞治療部的一名研究人員Ewelina Mamcarz博士說：“對于我們的病人來說，結(jié)果非常顯著！”

盡管是個(gè)好消息，但這并不是一個(gè)新療法。2000年，法國的研究人員使用了一種非常相似的方法，稱他們已經(jīng)治愈了患有SCID-X1的男孩。但是兩年后，最初研究中的一些患者由于基因治療而患上了白血病。美國和其他國家的研究人員試圖找出問題所在而暫停了該療法。他們的結(jié)論是，傳送系統(tǒng)不小心打開了與被修復(fù)基因相鄰的基因，這些被激活的基因?qū)е铝瞬皇芸刂频募?xì)胞生長和癌癥。

圣猶達(dá)研究小組稱，他們通過插入基因絕緣體（雞的DNA片段）來防止相鄰的基因被激活。他們說，到目前為止，還沒有看到任何癌癥的跡象。

“他的人生改變了！”

對于出生在印第安納州的Omarion Jordan來說，這一進(jìn)步已經(jīng)徹底改變了他的人生。他出生在當(dāng)時(shí)還未開展SCID-X1疾病篩查的最后幾個(gè)州之一，因此醫(yī)生們一開始就錯(cuò)過了發(fā)現(xiàn)疾病的時(shí)機(jī)。他的母親Kristen Simpson說：“他第一次生病是兩個(gè)月大的時(shí)候。他感染了細(xì)菌，全身都起了嚴(yán)重的皮疹?！贬t(yī)生診斷他患有濕疹，開了些防濕疹的面霜和浴液。然而感染越來越嚴(yán)重，3個(gè)月大時(shí)，Omarion接種疫苗后前鹵門開始出血和滲出液體，頭上長滿了“大而難看的感染痂”。 “我嚇壞了！”他母親說。

最后，醫(yī)生給他做了基因檢測，發(fā)現(xiàn)了這種疾病。Omarion被送到辛辛那提的一家醫(yī)院接受骨髓移植，但醫(yī)生找不到符合條件的配型，這是一個(gè)常見的問題。只有大約20%被確診為SCID-X1的兒童有與之骨髓移植基因非常匹配的姐姐或哥哥，而這被認(rèn)為是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。對于能幸運(yùn)接受移植手術(shù)的這些孩子來說，結(jié)果通常很好，他們能夠過上正常的生活。但對另一些人來說，不完美配型的骨髓移植可以恢復(fù)部分免疫力，但是移植帶來的好處會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱。

Omarion沒有別的選擇，所以他被帶到圣裘德兒童醫(yī)院接受治療。他和他母親從11月起就一直在那兒，但他們很快就要回家了。他母親說治療沒有副作用，他將迎來自己的第一個(gè)生日。“他的人生已經(jīng)改變了！他可以走出室外并能夠做健康正常嬰兒能做的任何事情了！”他母親說。

這是一種昂貴的療法

這種基因療法在試驗(yàn)中效果良好，馬薩諸塞州伍斯特市的生物制藥公司Mustang Bio已獲得了該療法的授權(quán)。Mustang Bio的總裁兼首席執(zhí)行官M(fèi)anuel Litchman博士表示，他將于今年7月與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接洽這種名為MB-107療法的審批工作。不過，一個(gè)迫在眉睫的問題是成本問題。矯正基因缺陷的藥物L(fēng)uxturna是目前美國批準(zhǔn)的三種基因療法之一，治療一種罕見的失明疾病，治療雙眼須花費(fèi)85萬美元。

Litchman指出，MB-107療法定價(jià)會(huì)更高。雖然他沒說具體金額，但他說公司正在關(guān)注諾華公司一種新的治療脊髓肌肉萎縮的基因療法，這種疾病如果不治療會(huì)導(dǎo)致嬰兒死亡。如果該療法獲得FDA的批準(zhǔn)，其治療費(fèi)用可能高達(dá)400萬美元。

“我們贊同這個(gè)行業(yè)應(yīng)該用時(shí)間來評估成功。比如你考慮一個(gè)百萬美元的治療，這并不應(yīng)該是一次治療時(shí)的費(fèi)用，而應(yīng)是每年10萬美元、為期10年的生命救治支出?！?Litchman指出。他還說：“如果基因療法一年后失敗了，那么你就不必再繼續(xù)付錢了?！?/p>