膿毒癥患者血清中白細(xì)胞介素-6和降鈣素原表達(dá)及其臨床意義

劉蕾蕾 華瑋 居培紅 張雯艷 黃侃 李錚

膿毒癥（Sepsis）是病原體進(jìn)入血液循環(huán)而導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS），被稱為“不受控制的感染”，可導(dǎo)致循環(huán)衰竭和多臟器功能衰竭。膿毒癥在全球發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家均具有極高的發(fā)病率和致死率［1］，相關(guān)統(tǒng)計顯示［2］全球罹患膿毒癥的人數(shù)以2 000～3 000萬/年的速度增加，每日約有1 400人死于膿毒癥。資料顯示每年1%～2%患者因膿毒癥住院，其中，ICU膿毒癥的患病率達(dá)25%，是導(dǎo)致ICU患者死亡的主要原因［3］，且ICU膿毒癥患病率逐年升高［4］。因此，早期診斷膿毒癥是降低膿毒癥致死率的關(guān)鍵，目前，與膿毒癥預(yù)后判斷的相關(guān)生物標(biāo)記物多達(dá)200多種［5］，選擇具有高診斷價值的生物標(biāo)記物是重點(diǎn)。白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）是兩種重要炎癥分子，其預(yù)測價值還尚未完全被確定。本文通過分析不同嚴(yán)重程度膿毒癥患者體內(nèi)IL-6和PCT的表達(dá)水平，探究IL-6和PCT在膿毒癥早期診斷和預(yù)后預(yù)測的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2015年6月至2017年6月我院急診科收治并經(jīng)血液培養(yǎng)及鑒定確診的膿毒癥患者80例，膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP，American College of Chest Physicians）、危重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會（SCCM，Society of Critical Care Medicine）、歐洲重癥協(xié)會（ESICM，European Society of Intensive Care Medicine）和美國胸科協(xié)會（ATS，American Thoracic Society）基于循證醫(yī)學(xué)頒布的診治指南［6］，患者入院24 h以上，排除免疫性疾病、腫瘤和血液系統(tǒng)疾病患者等。根據(jù)感染程度以及有無多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、循環(huán)衰竭分為普通膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組（不伴休克）、膿毒癥休克組。普通膿毒癥組38例，患者出現(xiàn)SIRS，但不出現(xiàn)MODS及循環(huán)衰竭，男18例，女20例，年齡56～89歲，平均（75.51±12.37）歲；嚴(yán)重膿毒癥組（不伴休克）22例，患者出現(xiàn)明顯SIRS且出現(xiàn)MODS或可糾正的灌注不足，男12例，女10例，年齡59～88歲，平均（74.38±10.64）歲；膿毒癥休克組20例，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的MODS以及不可逆轉(zhuǎn)的灌注不足，男9例，女11例，年齡66-90歲，平均（76.73±13.65）歲。另選擇40例無感染者作為對照組，男20例，女20例，年齡54～90歲，平均（74.38±10.52）歲，研究組與對照組在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但具有可比性。

1.2 方法

IL-6及PCT檢測：電化學(xué)發(fā)光法，試劑均為德國羅氏診斷公司生產(chǎn)，檢測儀器為羅氏Cobas E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和分析，計量資料以（）表示，采用one-way ANOVA分析組間差異，兩兩對比采用SNK-q檢驗(yàn)，四格表法計算各檢測指標(biāo)靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、準(zhǔn)確度、Youden指數(shù)，ROC工作者特征曲線分析IL-6、PCT對膿毒癥患者的診斷效能，Logistic回歸分析IL-6、PCT對膿毒癥患者預(yù)后的預(yù)測價值，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組中IL-6、PCT的比較

普通膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組（不伴休克）、膿毒癥休克組血清IL-6、PCT水平均較無感染對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。普通膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組（不伴休克）、膿毒癥休克組組間差異顯著（P＜0.05），IL-6和PCT水平從低到高的順序分別為普通膿毒癥組＜嚴(yán)重膿毒癥組＜膿毒癥休克組。見表1。

表1 不同研究組和對照組患者IL-6、PCT水平比較［n，（±s）］Table 1 Comparison of IL-6 and PCT levels in different study groups and control groups［n，（±s）］

表1 不同研究組和對照組患者IL-6、PCT水平比較［n，（±s）］Table 1 Comparison of IL-6 and PCT levels in different study groups and control groups［n，（±s）］

*：vs無感染對照組，P＜0.05；#：vs普通膿毒癥組，P＜0.05；△：vs嚴(yán)重膿毒癥組，P＜0.05。

組別無感染對照組普通膿毒癥組嚴(yán)重膿毒癥組膿毒癥休克組n 40 38 22 20 PCT（ng/L）0.01±0.35 0.85±0.95*2.28±2.74*#4.267±3.769*#△IL-6（pg/mL）9.163±2.647 40.16±16.23*98.62±36.49*#106.294±42.135*#△

2.2 IL-6、PCT對膿毒癥的診斷價值分析

根據(jù)膿毒癥確診標(biāo)準(zhǔn)，分析IL-6、PCT診斷膿毒癥的效能，IL-6、PCT的AUC分別為0.806和0.892，IL-6和PCT診斷膿毒癥的靈敏度、特異度、陽性似然比、準(zhǔn)確度、Youden指數(shù)具體結(jié)果，見表2、圖1。

表2 IL-6、PCT對膿毒癥的診斷價值分析（ng/mL,%）Tab.2 Analysis of the diagnostic value of IL-6 and PCT for sepsisz（ng/mL,%）

圖1 IL-6、PCT診斷膿毒癥的ROC圖Figure 1 ROC diagram of IL-6 and PCT for diagnosis of sepsis

2.3 IL-6、PCT對膿毒癥患者預(yù)后的非條件Logistic分析

80例膿毒癥患者中，死亡15例，存活65例，對比死亡組患者和存活組患者IL-6、PCT的水平，根據(jù)2.2中截斷值為限，分為兩個亞組，PCT＞1.110 ng/mL亞組中死亡率與PCT≤1.110 ng/mL亞組中死亡率有顯著性差異，有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.20，P=0.041）；同理 IL-6＞56.12 pg/mL 亞組和 IL-6≤56.12 pg/mL亞組中死亡率有顯著性差異，有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.49，P=0.006）。見表3。

表3 IL-6、PCT與膿毒癥患者預(yù)后的單因素分析Table 3 Single factor analysis of prognosis in patients with IL-6，PCT and sepsis

將PCT＞1.110 ng/mL、IL-6＞56.127 pg/mL 納入logistic風(fēng)險預(yù)測模型，最終結(jié)果是PCT＞1.110 ng/mL、IL-6＞56.127 pg/mL是預(yù)測膿毒癥患者不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因子，OR分別為：9.35（98%CI：1.96～8.92）、12.98（95%CI：0.89～12.39），表 4。

表4 IL-6、PCT預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的Logistic分析Table 4 Logistic analysis of prognosis in patients with sepsis predicted by IL-6 and PCT

3 討論

IL-6是具有多重免疫調(diào)節(jié)功能的前炎癥細(xì)胞因子，由單核、巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞在炎性因子刺激下產(chǎn)生，同時還具有刺激機(jī)體產(chǎn)生CRP、PCT等炎性因子的作用，在細(xì)菌感染2～3 h即可達(dá)到峰值，在臨床多用于診斷感染性疾病，且在鑒別診斷細(xì)菌感染和病毒感染具有較高的價值。國內(nèi)其他研究者也有關(guān)于IL-6在膿毒癥中的診斷評價研究，如曹令儀等［7］和付陽等［8］，其結(jié)果也與本研究結(jié)果基本一致。此外，國外的研究也認(rèn)為IL-6是膿毒癥的獨(dú)立預(yù)警標(biāo)志物［9］，Srisangthong 等研究顯示IL-6與膿毒癥患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，即IL-6水平越高，膿毒癥預(yù)后越差［10］。本研究在比較不同組別IL-6的水平發(fā)現(xiàn)，隨著膿毒癥的不斷加重，IL-6水平是呈現(xiàn)升高的趨勢，這一結(jié)果與Srisangthong等研究契合。同時，我們的研究發(fā)現(xiàn)，IL-6＞56.12 pg/mL是預(yù)測膿毒癥患者不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因子，OR為：9.35（98%CI：1.96～8.92），提示 IL-6可以作為鑒別膿毒癥的有效指標(biāo)，并預(yù)示膿毒癥患者預(yù)后。但也有報道顯示，IL-6在非感染性疾病中也有不同程度的增高，可能在其他非感染性疾病中也存在影響IL-6表達(dá)的因素，這也給IL-6作為膿毒癥的有效鑒別指標(biāo)帶來了困難［11］。因此，需要進(jìn)一步深入的研究IL-6作為膿毒癥的診斷指標(biāo)的特異性研究。

PCT是甲狀腺細(xì)胞產(chǎn)生的降鈣素前體，在正常人血清中含量極低，在機(jī)體遭受細(xì)菌感染時受內(nèi)毒素誘導(dǎo)可明顯升高，在早期感染（4 h內(nèi)）中即可被快速檢測到［12］，并在血清中維持 6～24 h［13］。隨著感染得到控制，PCT可在較短時間內(nèi)降至正常水平，同樣隨著感染的加重PCT可出現(xiàn)持續(xù)高水平的狀態(tài)。因而，PCT被認(rèn)為是診斷感染的敏感性指標(biāo)［14］。當(dāng)PCT＞0.5 ng/L時，患者存在較大的發(fā)生膿毒癥風(fēng)險，劉慧琳等研究顯示PCT＞1.0 μg/L，診斷膿毒癥的靈敏度和特異度分別達(dá)到80.3%、72.2%［15］。本研究的PCT截斷值為1.110 ng/L，其診斷膿毒癥的靈敏度為90.35%，特異度為87.26%，Youden 指數(shù)為 72.68，AUC 為 0.892（95CI：1.28～9.16，P＜0.001），提示PCT具有潛在的膿毒癥診斷價值。Tian等［16］研究顯示PCT水平在膿毒癥患者與SIRS患者中顯著的差別，并且在膿毒癥不同分型中也有著顯著的差異，可作為鑒別膿毒癥感染程度的指標(biāo)。本研究也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，PCT在膿毒癥不同分型中同樣有著顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，膿毒癥休克組、嚴(yán)重膿毒癥不伴休克組和普通膿毒癥組患者PCT分別為（4.267±3.769）ng/L、（2.28±2.74）ng/L和（0.85±0.95）ng/L，PCT隨著感染程度的加重表達(dá)水平逐漸增高。PCT＞1.10 ng/mL，OR=12.98（95%CI：0.89～12.39）提示 PCT是膿毒癥患者不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測因子。因此，PCT不僅在膿毒癥診斷及分型鑒別中均具有較高的價值，而且對膿毒癥患者預(yù)后是個很有價值的預(yù)測指標(biāo)，可指導(dǎo)臨床治療。

值得思考的是，IL-6和PCT作為獨(dú)立的預(yù)測因子，在膿毒癥的早期診斷和預(yù)后預(yù)測中有重要的價值，但單獨(dú)的預(yù)測因子難免會受其他因素的影響，比如IL-6水平的變化在其他非感染性疾病中也會出現(xiàn)，同樣PCT可能也有一定的局限性。下一步的研究可以將PCT和IL-6聯(lián)合檢測，分析其在膿毒癥診斷和預(yù)后分析中的價值。

綜上，IL-6、PCT在膿毒癥患者以及不同感染程度膿毒癥患者中均有不同程度的表達(dá)，可用于膿毒癥早期診斷，并能預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后。盡管本研究初步得出上述結(jié)論，但由于樣本量較小，結(jié)果可能會產(chǎn)生偏倚，在今后的研究中，應(yīng)擴(kuò)大樣本量，以充實(shí)研究結(jié)果。