基于機器學習的鼻咽癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)鑒別模型

劉淵，程玉玉，賀睿敏，周衛(wèi)兵，賀秋冬，肖若冰，賀陽，謝常軍，謝海輝，文洪永，陳娟，何堯林

1.中南大學湘雅醫(yī)院腫瘤科，湖南長沙410008；2.郴州市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學科，湖南郴州423000；3.南華大學船山學院，湖南衡陽421001；4.南華大學附屬第二醫(yī)院放射治療科，湖南衡陽421001

前言

鼻咽癌作為一種常見的頭頸部惡性腫瘤，有地方聚集的特點，在我國華南地區(qū)發(fā)病率較高［1］，臨床表現(xiàn)為早期無特異性癥狀、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高等［2］。目前放射治療聯(lián)合化療、靶向藥物等綜合治療手段已經(jīng)取得比較理想的治療效果［3］。除治療方式外，患者病情的個體差異（原發(fā)灶外侵范圍、乏氧狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和是否有遠處轉(zhuǎn)移等）也是影響治療效果的重要原因［4］。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況對遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率有重要影響［5］，對引流區(qū)所有的淋巴結(jié)施行均勻的高劑量照射將會導致較高的并發(fā)癥［6］，所以能否準確地識別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是提高鼻咽癌療效的關(guān)鍵因素之一。通常情況下，經(jīng)過影像手段的人工識別可以較為準確地判斷患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，但由于使用的判斷標準為基于CT、MRI圖像中淋巴結(jié)形態(tài)學的差異，對影像醫(yī)師的經(jīng)驗要求較高，不利于快速鑒別診斷［7-9］。隨著圖像處理技術(shù)的發(fā)展，以影像組學為基礎(chǔ)的機器學習方法在鑒別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)方面展現(xiàn)較強的潛力［10-11］，其可以通過挖掘圖像中包含的高通量數(shù)據(jù)信息進行深層次、多維度的分析，為臨床實踐中的計算機輔助診斷提供可能。

本研究針對鼻咽癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進行分析，結(jié)合PET鑒別結(jié)果與現(xiàn)行鑒別標準對其中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)識別進行研究。希望構(gòu)建一個自動、量化鑒別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的模型，為臨床快速診斷或輔助診斷研究提供一種新思路。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

選擇2017年7月～2018年6月于郴州市第一人民醫(yī)院和中南大學湘雅醫(yī)院收治的50例鼻咽癌患者治療前CT、PET/CT圖像作為研究材料進行回顧性分析。患者平均年齡53歲（18～74歲），男39例，女11例。納入研究中的患者均經(jīng)過活檢病理學、影像學檢查確診為鼻咽癌伴有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生，無多發(fā)腫瘤存在。病理分型明確鼻咽癌原發(fā)灶T分期：T1期7例，T2期19例，T3期17例，T4期7例。研究中CT及PET檢查前患者均未接受放療、化療及其他治療方式，兩種檢查間隔不超過15 d。

1.2 圖像獲取

CT圖像為TOSHIBA Aquilion 16型和GE 64排LightSpeed CT平掃及靜脈灌注增強掃描獲得的平掃及動、靜脈時相的增強圖像，掃描條件120 kV，110 mA，層厚3 mm，掃描范圍包括顱頂至鎖骨下2 cm。PET掃描設(shè)備為飛利浦Ingenuity TF PET/CT，掃描范圍包含CT檢查所掃描部位。研究中所使用示蹤劑放射化學純度＞99%，pH=7.0，患者由體質(zhì)量計算靜脈注射劑量18F-FGD，通常為0.10～0.12 MCi/kg。

1.3 勾畫標準

研究中將體積＞1 cm3的淋巴結(jié)作為感興趣區(qū)域（Regions of Interest,ROI）。主要選擇咽后淋巴結(jié)、頸部II區(qū)、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移概率較高的區(qū)域進行勾畫。圖像勾畫使用MIM Maestro軟件（MIM software,Cleveland,OH），由2名腫瘤放療專業(yè)醫(yī)師分別進行手動勾畫，勾畫結(jié)果由第3位高年資醫(yī)師進行檢查，手動勾畫完成后統(tǒng)一對所有ROI邊緣進行平滑處理。淋巴結(jié)分類使用2種方法：（1）使用PET圖像中SUVmax＞2.5；（2）2013年鼻咽癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)鑒別專家共識中CT圖像最大橫截面短軸長度對淋巴結(jié)進行是否轉(zhuǎn)移的分類［7］，任意滿足上述2條件的淋巴結(jié)認為為轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，均不滿足上述2條件的淋巴結(jié)認為是良性結(jié)節(jié)。

1.4 特征提取和篩選

使用IBEX［12］進行影像特征的提取，提取出的特征大體分為4類：（1）灰度強度（Intensity direct）；（2）強度直方圖（Intensity histogram）；（3）形狀特征（Shape-based）；（4）紋理特征（Textrue-based）。先后獲得病變部位特征共50個，其中的非相關(guān)性特征和冗余特征會造成數(shù)據(jù)過擬合并且影響模型精確度，因此必須對所有特征進行篩選，使用R語言中的最小冗余最大相關(guān)性算法去除冗余特征和不相關(guān)特征，并對所有特征數(shù)據(jù)進行線性歸一處理，最后篩選出18個特征分組。

1.5 預(yù)測模型

1.5.1 數(shù)據(jù)分割本研究共獲得143枚淋巴結(jié)，經(jīng)檢驗得出的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)103枚，機器學習模型中使用100枚淋巴結(jié)特征作為訓練組，43枚淋巴結(jié)作為測試組，訓練集與測試集數(shù)據(jù)量對比為7：3，使用K-fold 5折交叉驗證進行模型的交叉驗證評估，算法選擇邏輯回歸（圖1）。

1.5.2 懲罰項系數(shù)C和閾值選取為了使得模型不出現(xiàn)過擬合的現(xiàn)象，采用L1正則化規(guī)則，如式（1）所示：

圖1 預(yù)測模型流程圖Fig.1 Flow chart of prediction model

式中，前半部分為正則化項（包含w的范數(shù)），后半部分為損失函數(shù)，C為正則化系數(shù)λ的倒數(shù)，其控制了兩者在最終的損失函數(shù)中所占的比重，C值過小說明模型復(fù)雜度小，會出現(xiàn)欠擬合，C值過大會導致模型泛化能力過強，導致過擬合。因此須選擇一個使模型獲得最佳泛化能力的C值。

在邏輯回歸模型求解過程中，分類器將樣本輸出結(jié)果映射到取值為（0,1）的范圍內(nèi)，評估模型精確性時，可以進行自定義分類閾值使得模型獲得更好的分類效果：

1.6 特征提取

特征提取使用Embedded嵌入法，首先使用隨機森林算法對數(shù)據(jù)進行驗證，得到各個特征的權(quán)重系數(shù)，去除權(quán)重值排名前五的特征，對剩余的特征使用單變量統(tǒng)計檢驗，再以一個特定的打分函數(shù)如式（3）返還特征的得分值，最終統(tǒng)計出各個特征對預(yù)測目標的相關(guān)性系數(shù)：

其中，P_value為去除某項特征后的假設(shè)檢驗P值。

2 結(jié)果

使用5折交叉驗證分別經(jīng)過5次迭代計算得出的模型平均得分（表1），當C值為10時，模型的得分均值達到飽和值0.68，故懲罰項系數(shù)C的最佳取值為10。

通過設(shè)置不同閾值來判斷模型分類精度（圖2），不同閾值的模型測試結(jié)果如表2所示。如圖2所示，當閾值為［Threshold（閾值）＞0.3，Predict（預(yù)測值）=1］時，模型的綜合效果最佳。當閾值為0.3時模型的測試結(jié)果如表3所示，經(jīng)計算，模型敏感度為90.0%（27/30），特異性為76.9%（10/13），精確度為86.0%（37/43）。

表1 不同C值的模型平均得分Tab.1 Mean score of model for different C values

經(jīng)過特征提取后所得特征相關(guān)系數(shù)如圖3所示，圖3所示以下特征可作為預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要特征：（1）最大橫截面直徑（Diameter）；（2）平均寬度（Mean Breadth）；（3）灰度強度能量（Intensity Direct Energy）；（4）像素數(shù)量（Number of Voxel）；（5）頻度（Busyness）；（6）形態(tài)密實度（Shape-Compactness）。

3 討論

初診鼻咽癌患者中，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率超過80%［2,13］。由于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的存在，鼻咽癌患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率也會隨之提升［5］。通過以放射治療為主的綜合治療方案，可以取得較好的療效。在鼻咽癌病例的靶區(qū)勾畫過程中，需要將淋巴結(jié)引流區(qū)（GTVnd）納入照射區(qū)域。常用的放療方案有全頸部照射和選擇性頸部照射。研究證明選擇性頸部照射在療效方面與全頸部照射無明顯差異，并且在保護敏感器官方面具有一定的優(yōu)勢，例如選擇性頸部照射幾乎不會出現(xiàn)顱后神經(jīng)損傷［6,14］。此外，對部分轉(zhuǎn)移概率極低的淋巴結(jié)分區(qū)納入臨床靶區(qū)也會增加（如口癥、放射性皮炎、顱神經(jīng)損傷等）并發(fā)癥的發(fā)生率［15-17］。所以，根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況施行針對性的個體化放療方案，將有利于治療方案的選擇和改善患者預(yù)后。

現(xiàn)行轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)鑒別中依據(jù)為CT、MRI圖像中最大橫截面短軸長度和中央壞死、包膜外侵犯或不均勻強化的表現(xiàn)情況等形態(tài)學判斷標準，而本文未采用MRI圖像，是因為MRI圖像與CT圖像所使用的特征集不同，多種特征集合的結(jié)合產(chǎn)生的多模態(tài)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)可能會帶來一些不確定因素。相對于現(xiàn)行影像學判斷標準，影像組學可以通過分析圖像中所包含的高通量數(shù)據(jù)信息來判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。很多研究說明了影像組學與機器學習方法結(jié)合在鑒別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)方面具有一定的潛力［18-20］。

圖2 不同閾值的真實值與預(yù)測值混淆矩陣圖Fig.2 Confusion matrix diagrams of actual and predicted values with different thresholds

表2 不同閾值測試結(jié)果Tab.2 Test results of different thresholds

本研究在構(gòu)建分類模型時，適當使用正則化懲罰系數(shù)和模型鑒別閾值等優(yōu)化方案，在不使用任何方案的前提下，模型的初始精度為68.5%，而經(jīng)過優(yōu)化后的模型精度為86.0%，因此，在模型構(gòu)建過程中針對性地使用一些優(yōu)化方案對提高模型精度很有幫助。

圖3 特征相關(guān)性系數(shù)柱狀圖Fig.3 Histograms of feature correlation coefficients

研究中也存在一些不足。首先為了減少創(chuàng)傷，抑制轉(zhuǎn)移，本文未采用淋巴結(jié)穿刺行病理檢查。其次對淋巴結(jié)進行判斷時依據(jù)PET中的SUVmax＞2.5與CT中最大橫截面短軸長度，而PET對直徑小于10 mm的ROI具有較高的假陽性率［21-22］，雖然兩種判斷方式的結(jié)合可以一定程度上提高對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分類的準確率，但是對僅滿足某一標準的淋巴結(jié)認為轉(zhuǎn)移可能對機器學習中獲得的特征集合有一定的干擾。另外，受限于短期內(nèi)接受CT與PET檢查的患者數(shù)量較少，研究中獲得的嚴格滿足轉(zhuǎn)移與良性的淋巴結(jié)數(shù)量較少，后續(xù)希望能夠通過多中心聯(lián)合搜集更多滿足要求的病例資料或前瞻性研究，提高研究中鑒別的準確性。

本研究通過使用機器學習方法構(gòu)建轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)鑒別模型，可以初步實現(xiàn)對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的鑒別。這一模型對臨床中快速判斷鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，為放射治療中計算機輔助靶區(qū)勾畫提供一種淺顯的新思路。