多磺酸黏多糖減少中、低風險嬰兒血管瘤治療后發(fā)生濕疹及皮膚萎縮的多中心研究

李麗 王華 王榴慧 郭艷萍 錢秋芳 于魯 宋瑋 徐銳 林曉 譚春花 郝玉霜 馬琳

1國家兒童醫(yī)學中心 首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科 100045；2重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院皮膚科 401122；3復旦大學附屬兒科醫(yī)院皮膚科，上海 200032；4哈爾濱市兒童醫(yī)院皮膚科 150010；5上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院皮膚科 200062

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是兒童最常見的皮膚良性腫瘤，發(fā)病率高達4%～10%［1］。中、低風險IH 一般僅影響美觀，以局部治療為主，目前建議外用β受體阻滯劑或脈沖染料激光治療［2］。局部外用β 受體阻滯劑以滴眼液為主。此類液體制劑可能引起瘤體皮膚刺激或浸漬，導致皮膚發(fā)紅、脫屑及出現(xiàn)濕疹。此外，在IH 消退過程中或在激光、外用藥等治療后可能出現(xiàn)皮膚萎縮現(xiàn)象。本研究擬評估外用β 受體阻滯劑包括2%卡替洛爾滴眼液或0.5%噻嗎洛爾滴眼液，及595 nm 脈沖染料激光（PDL）治療IH后，聯(lián)合外用多磺酸黏多糖乳膏（mucopolysaccharide polysulfate，MPS）對減少IH 患兒血管瘤局部皮膚表面濕疹及皮膚萎縮發(fā)生的作用，同時了解聯(lián)合外用MPS對IH療效的影響。

一、研究對象

選取2016 年5 月至2017 年12 月就診于首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院（A 中心）、復旦大學附屬兒科醫(yī)院（B 中心）、哈爾濱市兒童醫(yī)院（C 中心）、重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院（D中心）、上海市兒童醫(yī)院（E中心）5家兒童醫(yī)院皮膚科和/或血管瘤?？崎T診就診的0 ～1 歲患兒，根據病史、臨床表現(xiàn)及局部B 超診斷為中、低風險IH，且排除支氣管哮喘、嚴重心臟疾病、呼吸道感染及甲狀腺功能低下者。本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核（審批號［2015］-Y-021-D），患者接受治療前均簽署知情同意書。

二、研究方法

（一）治療藥物及儀器：外用β 受體阻滯劑，包括2%卡替洛爾滴眼液（商品名：美開朗，中國大冢制藥有限公司，國藥準字H10950121）或0.5%噻嗎洛爾滴眼液（武漢五景藥業(yè)有限公司，國藥準字H42021078）及595 nm PDL 激光（Vbeam染料激光治療儀，美國賽諾秀公司）。治療后，聯(lián)合外用MPS 乳膏（商品名：喜遼妥，德國Mobilat 生產有限公司）。

（二）治療方法與分組：本研究為臨床試驗研究，722例患兒入組，根據病情及對治療方法的接受程度，分為外用β受體阻滯劑（阻滯劑）+MPS組98例、阻滯劑組106例、PDL+ MPS 組 128 例、PDL 組 131 例、PDL+ 阻滯劑 +MPS 組 132例、PDL+阻滯劑組127例。

治療前，采用B超測定血管瘤瘤體厚度及其血供程度。

（三）療效評價標準及瘤體表面濕疹、皮膚萎縮程度評價標準：由經過統(tǒng)一培訓的血管瘤專業(yè)主治及以上級別醫(yī)師對結果進行評價，所有患兒治療3 個月后評價療效及不良反應。

1.血管瘤療效評價：采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS），根據血管瘤治療前后及停藥前后的大小及顏色差異，從-10到+10給出分數，+表示體積增大或顏色變鮮亮，-表示顏色變淡或變暗以及體積縮?。?-4］。臨床療效評價采用國際通用的Ⅳ級分類法［5］，Ⅰ級：瘤體消退≤25%，Ⅱ級：瘤體消退26% ～50%，Ⅲ級：瘤體消退51% ～75%，Ⅳ級：瘤體消退76%～100%。Ⅰ級評定為無效，Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級評定為有效，有效率=有效例數/總例數。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級評定為未治愈，Ⅳ級評定為治愈，治愈率=治愈例數/總例數。

2.主要療效指標：①濕疹評價標準，0=無濕疹，瘤體表面無水腫、丘疹、鱗屑、抓痕、苔蘚樣變及干燥；1=濕疹，瘤體表面有水腫或丘疹、鱗屑、抓痕、苔蘚樣變、干燥；②皮膚萎縮評價標準，0=無萎縮，皮膚彈性及皮紋無異常；1=萎縮，皮膚彈性降低，皮紋加深，皮膚表面皺縮。

（四）統(tǒng)計學方法：應用SPSS20.0 軟件。組間基線差異分析及失訪與未失訪患者皮損部位及血供的差異比較采用Mann-Whitney秩和檢驗，年齡（≤3個月和＞3個月組）及性別比較采用χ2檢驗，瘤體厚度比較采用t檢驗。組間療效比較采用χ2檢驗。Logistic 回歸分析影響IH 患兒治療過程中濕疹及皮膚萎縮發(fā)生的因素，先采用單因素Logistic回歸分析，P＜0.2 的因素進入多因素Logistic 回歸分析，多因素分析采用前進法。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

三、結果

（一）一般資料：入組IH 患兒 722 例，A 中心170 例，B中心 180 例，C 中心 210 例，D 中心 40 例，E 中心 122 例。男265 例（36.7%），女 457 例（63.3%）；年齡 ≤ 3 個月534 例（74.0%），＞3個月188例（26.0%）。血管瘤位于頭面部201例（27.8%），軀干部262 例（36.3%），四肢部259 例（35.9%）。597 例進行了B 超檢查：B 超下血供極其豐富10 例（1.7%），豐富315例（52.8%），增多131例（21.9%），稍多4例（0.7%），不豐富134 例（22.4%），未見血流3 例（0.5%）。阻滯劑 +MPS組98例、阻滯劑組106例、PDL+MPS組128例、PDL組131 例、PDL + 阻滯劑 + MPS 組 132 例、PDL + 阻滯劑組127例。

（二）失訪與未失訪患者基線差異分析：治療3 個月復診時，99 例失訪，623 例完成治療。失訪與未失訪患兒相比，性別（χ2= 1.616，P= 0.218）及年齡（χ2= 0.037，P=0.848）構成、皮損分布（U=29 735.0，P=0.543）及血供（U=18 161.5，P=0.596）差異均無統(tǒng)計學意義。未失訪者血管瘤平均厚度（0.30±0.30 cm）顯著低于失訪者（0.49±0.63 cm），t=16.732，P＜ 0.001。

（三）聯(lián)合與未聯(lián)合MPS治療組間基線差異分析：

1.阻滯劑+MPS組與阻滯劑組：阻滯劑+MPS組（98例）血管瘤位于頭面部26 例（26.5%），軀干36 例（36.7%），四肢36 例（36.7%）；阻滯劑組（106 例）血管瘤位于頭面部58 例（54.7%），軀干31例（29.2%），四肢17例（16.0%），兩組瘤體部位分布差異有統(tǒng)計學意義（U=3 478.0，P＜0.001）。阻滯劑 + MPS 組年齡 ＞ 3 個月 14 例（14.3%），≤ 3 個月 84 例（85.7%），阻滯劑組分別為31 例（29.2%）和75 例（70.8%），兩組年齡分布差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 6.628，P= 0.011）。兩組性別（χ2= 0.103，P= 0.777）、血供（U= 3 389.0，P=0.204）及瘤體厚度（t= 1.878，P= 0.425）差異均無統(tǒng)計學意義。

2.PDL + MPS 組與 PDL 組：PDL + MPS 組（128 例）年齡 ＞ 3 個月42 例（32.8%），≤ 3 個月86 例（67.2%），PDL 組（131 例）分別為25 例（19.1%）和106 例（80.9%），兩組年齡分布差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.363，P=0.016）。兩組性別（χ2=0.017，P=0.895）、瘤體部位（U=8 352.5，P=0.955）、血供（U= 4 969.5，P= 0.248）及瘤體厚度（t= 0.139，P=0.677）差異均無統(tǒng)計學意義。

3.PDL+ 阻滯劑 +MPS 組與PDL+ 阻滯劑組：兩組性別（χ2=1.705，P=0.201）、年齡（χ2=0.224，P=0.683）、瘤體部位（U=8 123.0，P=0.645）、血供（U=7 007.5，P=0.476）及瘤體厚度（t=0.363，P=0.181）差異均無統(tǒng)計學意義。

（四）聯(lián)合與未聯(lián)合MPS治療IH的療效比較：PDL組有效率顯著高于PDL+MPS 組（P=0.033），阻滯劑組治愈率顯著高于阻滯劑+ MPS 組（P= 0.037）。見表1。以治療3 個月的治愈率作為最終療效指標，322 例使用MPS 者中，234例（72.7%）療效未受到影響。由于目前僅隨訪至治療后3 個月，尚未完成全部治療，因此，MPS 對療效的影響尚需進一步評價。

（五）IH治療后濕疹和皮膚萎縮發(fā)生的危險因素分析：考慮影響濕疹及皮膚萎縮發(fā)生的因素多樣化，除是否聯(lián)合外用MPS，將南北地區(qū)、患兒年齡、瘤體厚度、瘤體血供程度及瘤體部位等因素納入多因素分析，其中將上海、重慶歸為南方，北京、哈爾濱歸為北方。治療3個月時，阻滯劑+MPS組與阻滯劑組單因素Logistic 回歸分析發(fā)生濕疹的因素，P＜0.2 的因素包括治療方法、地區(qū)、瘤體部位，而瘤體表面皮膚萎縮發(fā)生與所分析因素無明顯關系，見表2。進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，IH患兒瘤體表面濕疹發(fā)生的危險因素為未聯(lián)合應用MPS（P= 0.007，OR= 3.887，95%CI：1.439 ～ 10.493）。

PDL+MPS組與PDL組單因素Logistic回歸分析發(fā)生濕疹的因素，P＜0.2的因素包括治療方法、地區(qū)、瘤體血供；瘤體表面發(fā)生皮膚萎縮的因素分析，P＜0.2 的因素包括治療方法、瘤體血供，見表3。進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，IH患兒瘤體表面濕疹發(fā)生的危險因素包括，未聯(lián)合應用 MPS（P＜ 0.001，OR=7.402，95%CI：2.604 ～ 21.042），北方地區(qū)（P＜ 0.001，OR=67.048，95%CI：7.977 ～ 563.518）；瘤體表面皮膚萎縮發(fā)生的危險因素包括未聯(lián)合應用MPS（P=0.001，OR=9.371，95CI：2.590 ～ 33.900），瘤體血供豐富（P=0.036，OR=2.971，95%CI：1.075 ～ 8.208）。

PDL + 阻滯劑+ MPS 組與PDL + 阻滯劑組單因素Logistic 回歸分析發(fā)生濕疹的因素，P＜0.2的因素包括治療方法、地區(qū)、瘤體厚度及血供；瘤體表面發(fā)生皮膚萎縮的因素分析，P＜0.2的因素包括治療方法、地區(qū)、年齡、瘤體厚度及血供、部位，見表4。進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，IH患兒瘤體表面濕疹發(fā)生的危險因素包括未聯(lián)合應用MPS、北方地區(qū)；瘤體表面皮膚萎縮發(fā)生的危險因素包括未聯(lián)合應用MPS、南方地區(qū)，見表4。

四、討論

近十年來，由于顯著的療效、罕見的不良反應、方便的治療操作及治療無痛苦等優(yōu)勢，局部外用β 受體阻滯劑已廣泛應用于中、低風險IH 的治療［2，6-7］。國內皮膚科尚無此類藥物的乳膏、軟膏等劑型，目前主要以滴眼液為主。曾有研究報道［8-10］此類液體制劑對瘤體皮膚的局部刺激或浸漬，導致皮膚發(fā)紅、脫屑及濕疹出現(xiàn)。還有研究［11］顯示，IH患者中特應性疾病發(fā)生風險增加。因此，對IH疾病或治療過程中可能并發(fā)的濕疹應做到早預防、早治療。脈沖染料激光在抑制瘤體增殖、去除殘留的或頑固性皮損等方面有積極的作用，仍是當前治療IH 的常用方法之一［12］。既往研究［13-14］報道，在激光治療IH后局部會出現(xiàn)皮膚萎縮，部分皮膚萎縮可在數月或1 ～3年內逐漸自行恢復。因此，局部治療IH后再應用皮膚屏障修復劑或保濕劑是否能減少濕疹、皮膚萎縮的發(fā)生，值得探討。

MPS具有增強局部血液循環(huán)，抑制組織中蛋白酶、透明質酸酶活性，抗炎消腫的作用［15］。并且由于其化學結構中豐富的羥基，易與周圍的水分子形成氫鍵，從而阻止水分蒸發(fā)，具有較強的保濕作用［16］。二十多年前已有研究［17］顯示，基于MPS 的抗炎、保濕、促組織再生作用，臨床上已將其應用于角化型皮膚病和濕疹等的治療。本研究將其用于IH的輔助治療，探討其在IH 治療過程中改善濕疹、皮膚萎縮方面的作用。

表1 外用β受體阻滯劑、595 nm脈沖染料激光（PDL）聯(lián)合多磺酸黏多糖（MPS）治療中、低風險嬰兒血管瘤療效比較

表2 外用β受體阻滯劑聯(lián)合或不聯(lián)合多磺酸黏多糖（MPS）治療中、低風險嬰兒血管瘤（IH）3個月后發(fā)生濕疹及萎縮影響因素的單因素Logistic回歸分析

表3 595 nm脈沖染料激光（PDL）聯(lián)合或未聯(lián)合多磺酸黏多糖（MPS）治療中、低風險嬰兒血管瘤（IH）3個月后發(fā)生濕疹及萎縮影響因素的單因素Logistic回歸分析

表4 595 nm脈沖染料激光（PDL）+外用β受體阻滯劑同時聯(lián)合或未聯(lián)合多磺酸黏多糖（MPS）治療中、低風險嬰兒血管瘤（IH）3個月后發(fā)生濕疹及萎縮影響因素的Logistic回歸分析

本研究納入病例包括北京、上海、哈爾濱、重慶4 個地區(qū)共5家兒童醫(yī)院的中、低風險IH患兒，采用外用β受體阻滯劑、PDL或兩者聯(lián)用治療IH，分析治療3個月時聯(lián)合MPS輔助治療對療效、改善局部皮膚濕疹及萎縮的作用。分析失訪病例發(fā)現(xiàn)，失訪者B超下瘤體更厚，可能由于局部治療效果欠佳，患兒家長選擇其他治療方式而失訪。此外，單用阻滯劑組與阻滯劑聯(lián)合MPS 組患兒瘤體部位存在差異，單用阻滯劑組頭面部IH患者較多，這些入組患者基線信息間的差異可能影響療效及不良反應發(fā)生情況的分析，后續(xù)將采取多因素分析法予以校正。

本研究結果顯示，治療3個月后，加用MPS可以顯著降低外用 β 受體阻滯劑、PDL 及 PDL 聯(lián)合 β 受體阻滯劑治療IH 后皮膚濕疹及萎縮發(fā)生的風險。其中，阻滯劑組、PDL組、PDL + 阻滯劑組濕疹發(fā)生率分別為25.88%、21.50%、21.10%，這3種治療方法分別聯(lián)合外用MPS后，濕疹發(fā)生率為6.82%、6.19%、10.74%；Logistic 回歸分析顯示，以上3 種治療方法分別聯(lián)合外用MPS后均可顯著減少治療后濕疹發(fā)生的風險。此外，PDL組、PDL+阻滯劑組皮膚萎縮的發(fā)生率分別為18.69%和30.28%，這2 種治療方法分別聯(lián)合外用MPS 后，萎縮發(fā)生率分別為3.54%和8.26%；Logistic 回歸分析顯示，上述2 種治療方法聯(lián)合外用MPS 可顯著減少治療后皮膚萎縮發(fā)生的風險。MPS預防濕疹及皮膚萎縮的發(fā)生機制考慮與其黏多糖成分可以改善表皮滲透性屏障，增加角質層含水量，增加表皮分化標志相關蛋白、脂質合成酶、抗菌肽mRNA 表達，促進角質形成細胞增殖等有關［18］。本研究還發(fā)現(xiàn)，北方地區(qū)是增加治療后濕疹發(fā)生的風險因素，考慮與北方地區(qū)氣候干燥有關，北方地區(qū)更應該重視IH繼發(fā)濕疹的防控。此外，本研究顯示，血管瘤的血供豐富也可能是導致皮膚萎縮發(fā)生的風險因素，因此，血供豐富的IH患兒在治療過程中聯(lián)合應用MPS，對于預防皮膚萎縮的發(fā)生可能更有意義。

療效方面，治療3個月時，采用相同治療方法，72.7%患兒聯(lián)用MPS 對IH 治愈率無影響。由于目前隨訪到3個月，故尚需進一步增加療程了解聯(lián)合MPS對療效的影響。

綜上所述，在IH 治療過程中，聯(lián)合MPS 治療可以有效減少治療后局部濕疹及皮膚萎縮的發(fā)生。

利益沖突本研究所涉及主要藥物的生產企業(yè)未提供資金支持，也未提供免費藥物及其他支持，未參與本研究。所有作者均聲明不存在利益沖突