闌尾切除對自身免疫性疾病的影響*

俞 潔 綜述,韓 兵 審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 200011)

闌尾是位于盲腸后內(nèi)側(cè)壁的狹窄細(xì)長狀盲管[1]，由黏膜、黏膜下層和肌層組成[2]。長久以來，闌尾被認(rèn)為是人類在進(jìn)化過程中遺留的冗余器官[3]，但近年來的免疫學(xué)研究表明，闌尾富含淋巴組織，也是分泌型免疫球蛋白(secretory immunoglobulin，sIg)A產(chǎn)生的主要部位[1]，在結(jié)構(gòu)上是高度免疫的器官[2]。闌尾位于小腸和大腸之間，作為共生細(xì)菌庫[2]，闌尾的腸道菌群與其免疫功能相互作用[4]。有研究提出，益生菌可能協(xié)同闌尾的生物膜及淋巴組織，共同參與維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[2]。由于細(xì)菌感染或淋巴濾泡大量增生誘發(fā)闌尾炎時(shí)，闌尾切除為常見的治療方法，可以達(dá)到根治的效果，但近年來越來越多的研究表明，闌尾切除后人體一些自身免疫性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)改變，本研究將對闌尾本身及闌尾切除后人體的免疫功能所受到的影響進(jìn)行綜述。

1 闌 尾

1.1 闌尾是免疫器官

人類闌尾是一個次級淋巴器官，包含致密淋巴組織。嬰幼兒和年輕人的闌尾中有較高水平的淋巴組織，老年人體內(nèi)闌尾淋巴組織則明顯減少[5]。闌尾上皮由腸上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞組成[6]。與結(jié)腸相比，闌尾含有豐富的T、B 淋巴細(xì)胞，對腸道共生菌有很高的免疫應(yīng)答性[6]。 闌尾的上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞多由CD8+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞組成[4]，穹窿上皮存在微皺褶細(xì)胞、B 細(xì)胞和T 細(xì)胞，腸隱窩有分泌抗菌肽的Paneth細(xì)胞。微皺褶細(xì)胞可以攝取和轉(zhuǎn)移腔內(nèi)的抗原，并將其呈遞給樹突狀細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，以啟動免疫反應(yīng)[7]。闌尾的黏膜下層存在許多淋巴濾泡，這些濾泡組織類似于小腸的Peyer’s淋巴結(jié)，在結(jié)腸中并不存在[4]。闌尾還有豐富的CD3+NK1.1+自然殺傷T(natural killer T cell，NKT)細(xì)胞，它們在激活后迅速產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)[4,8]。

闌尾淋巴細(xì)胞豐度較高的原因可能和CC趨化因子配體(ccchemokine ligand,CCL)21有關(guān)，CCL21是一種存在于高內(nèi)皮靜脈管腔面和濾泡旁淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面的趨化因子，它可以通過和趨化因子受體7(chemokine receptor 7,CCR7)結(jié)合，促進(jìn)闌尾淋巴組織對T、B淋巴細(xì)胞的募集，并促進(jìn)活化的樹突狀細(xì)胞遷移回淋巴結(jié)[4]。

此外，闌尾還是產(chǎn)生免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)A的主要部位。IgA 是胃腸道淋巴組織中最主要的免疫球蛋白[9]，它可以與病原微生物和毒素以高親和力結(jié)合促進(jìn)其清除，也可以與共生菌群結(jié)合調(diào)節(jié)菌群的大小和細(xì)菌組成[1]。與黏膜表面的其他同型抗體相比，IgA豐富的蛋白酶環(huán)境使其擁有更好的結(jié)構(gòu)彈性和功能活性[10]。IgA 可以參與微生物群的正反饋通路，促進(jìn)Peyer’s淋巴結(jié)對細(xì)菌的吸收，從而誘導(dǎo)抗原特異性 IgA 的產(chǎn)生[11]。在 IgA 缺陷患者的鼻黏膜中，sIgM和sIgD合成細(xì)胞數(shù)量增加，但患者由于IgA的缺乏常發(fā)展為各種程度的反復(fù)性上呼吸道感染[1,12]，有癥狀的IgA 缺乏患者大多發(fā)展為肺部感染、過敏、胃腸道疾病和自身免疫性疾病[1,13]。

1.2 闌尾富含腸道菌群

闌尾位于小腸和大腸之間，是一個末端封閉的狹窄管道，特殊的位置使闌尾可以保護(hù)管腔內(nèi)的微生物免受排泄物的污染，降低了病原體的侵襲力度[1]。在人體，細(xì)菌移位發(fā)生在闌尾淋巴組織的發(fā)育過程中[14]。闌尾的微生物組成具有相當(dāng)大的個體性和多樣性，總體上闌尾約有15個菌門，厚壁菌門為主要的優(yōu)勢菌，其他的菌群包括變形桿菌、類桿菌、放線菌和梭形桿菌等[15]。闌尾的微生物組成與直腸類似，但某些種類的菌群比直腸更豐富[1]。正常闌尾中的梭桿菌、硒單胞菌和消化鏈球菌的類別比直腸中更豐富[16]。闌尾含有大量的有益菌，包括類桿菌屬、乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，這些細(xì)菌可能會作為腸道內(nèi)菌群再補(bǔ)充的儲存庫[15]。闌尾還存在一些通常不被認(rèn)為是腸道常駐微生物的菌群，例如棲熱鏈球菌、螺旋藻和氯桿菌。鏈球菌相關(guān)微生物多數(shù)與極端環(huán)境有關(guān)，這表明闌尾內(nèi)存在環(huán)境抵抗型微生物[15]。

人體內(nèi)生物膜在闌尾中最為豐富，在結(jié)腸末端大量減少[17]。生物膜由與管腔直接接觸的黏蛋白和黏液基質(zhì)中的共生腸道菌群構(gòu)成，可以提供屏障保護(hù)的作用[4]。 這些菌落以共價(jià)的方式附著在腸道的上皮層上，不斷脫落和再生[17]。益生菌如乳酸菌的生物膜可使其更好地發(fā)揮益生作用，并能抑制有害菌的黏附和生長[18]。由于闌尾在腸道中的特殊位置，闌尾的生物膜在腹瀉中可能不被清除，因此闌尾被認(rèn)為有幫助有益菌重新定植的功能[4]。B細(xì)胞產(chǎn)生的sIgA可以協(xié)同黏蛋白促進(jìn)腸道菌群的黏附生長，進(jìn)而促進(jìn)生物膜的形成[4]。腸道系統(tǒng)通過免疫適應(yīng)、免疫忽視和黏膜動態(tài)平衡高度適應(yīng)共生生物[19]，為其提供了理想居所，這也印證了闌尾的“安全屋”功能[4]。

闌尾的免疫細(xì)胞促發(fā)產(chǎn)生的生物膜為在闌尾生存的有益菌提供了獨(dú)特的生態(tài)表位，而闌尾的細(xì)菌組成使CD4+T細(xì)胞的分化偏向于維持腸道免疫平衡的調(diào)節(jié)亞群[6]。另外，生物膜中大量的細(xì)菌有利于噬菌體的作用，細(xì)菌和噬菌體的共同進(jìn)化可能會增加宿主的進(jìn)化潛力[20-21]。表明闌尾的腸道菌群可能與淋巴組織有協(xié)同作用，共同維護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

2 闌尾切除

2.1 闌尾切除后的免疫學(xué)改變

在一項(xiàng)關(guān)于闌尾和扁桃體的研究中發(fā)現(xiàn)，切除闌尾后，患者血清中的嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，sIgA水平降低，而進(jìn)行了闌尾和扁桃體切除的患者血清中sIgA水平下降更明顯，并且低于只接受扁桃體切除的患者[19]，證明闌尾切除可以導(dǎo)致血清中的sIgA水平下降。闌尾是兔的主要淋巴器官，闌尾切除的新生家兔腸道IgA、IgM、IgG明顯降低，其中主要是IgA的減少[19]。小鼠闌尾中的 IgA+細(xì)胞表達(dá)較高水平的趨化因子受體10(chemokine receptor 10,CCR10)，CCR10使IgA分泌細(xì)胞向小腸和大腸的遷移,Peyer’s淋巴結(jié)中產(chǎn)生的 IgA分泌細(xì)胞則優(yōu)先向小腸遷移,闌尾切除的小鼠IgA 分泌細(xì)胞向大腸的募集延遲，因此，闌尾在IgA分泌細(xì)胞向大腸的遷移中起到了重要作用[9]。此外，研究者們還發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行闌尾切除的無菌小鼠結(jié)腸中的IgA分泌細(xì)胞明顯少于對照組小鼠，但這種下降在術(shù)后常規(guī)化處理8周后消失。與對照組相比，常規(guī)化處理第8周時(shí)，小腸內(nèi)的孤立淋巴濾泡數(shù)量無明顯變化，但大腸內(nèi)有了更多的孤立淋巴濾泡，并且濾泡略大于正常小鼠，這表明闌尾切除后的大腸可能存在一定的免疫代償機(jī)制，以保證IgA的分泌[9]。另一項(xiàng)研究顯示，闌尾切除小鼠術(shù)后兩周小腸和大腸的腸液中IgA和其他Ig的水平與對照組小鼠相似，提出闌尾切除對下游腸道黏膜免疫并無明顯影響，只是在IgA水平上有一過性的調(diào)節(jié)作用[1]。

此外，闌尾切除的小鼠，遠(yuǎn)端結(jié)腸中趨化因子相關(guān)基因的表達(dá)也發(fā)生了變化[22]。CCL5,CCL11,CCL17的表達(dá)上調(diào)，CCR10也增加。CCL5是單核細(xì)胞、記憶T輔助細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化劑，也可誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，CCL17是T淋巴細(xì)胞的化學(xué)誘導(dǎo)劑，有助于T淋巴細(xì)胞的活化。

2.2 闌尾切除后的菌群改變

在無菌小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與無特定病原體(specified pathogen free,SPF)小鼠相比，無菌小鼠的闌尾體積更小，說明闌尾的發(fā)育與共生菌群的存在有關(guān)[9]。經(jīng)過闌尾切除的小鼠糞便微生物組成發(fā)生了變化，在某些細(xì)菌的分布、數(shù)量和豐度上存在差異，8周后恢復(fù)正常[9]。闌尾切除小鼠的糞便中，桿菌、產(chǎn)芽孢菌、γ-變形菌等細(xì)菌類群的相對豐度高于對照組小鼠，而柔膜細(xì)菌、 脫鐵桿菌、 β-變形菌和δ-變形菌的相對豐度則較低[9]。在人體對照實(shí)驗(yàn)中，闌尾切除組和健康人群的糞便微生物組成相似，但闌尾切除組人群梭桿菌門豐度較高[23]。

3 闌尾切除對自身免疫性疾病的影響

3.1 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)

UC是一種慢性炎癥性腸道疾病，結(jié)腸的生態(tài)系統(tǒng)被擾亂，上皮屏障被破壞，使得腸道微生物與免疫細(xì)胞相互作用，引發(fā)失控的炎性反應(yīng)[24]。闌尾切除對UC的發(fā)展是否有影響一直存在爭議，在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿梭w中，闌尾切除后都被發(fā)現(xiàn)有預(yù)防UC的作用[25]。瑞典一項(xiàng)研究顯示，在患者年輕時(shí)期，若在UC發(fā)展之前進(jìn)行闌尾切除手術(shù)，則闌尾切除與較低的結(jié)腸切除率和較低的UC相關(guān)疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[26]。相反，在UC發(fā)病后切除闌尾則被發(fā)現(xiàn)與更嚴(yán)重的疾病發(fā)展和更高的結(jié)腸切除率有關(guān)[26]。研究者認(rèn)為，在UC發(fā)展之前，闌尾切除對UC的發(fā)病有一定的預(yù)防作用，但在發(fā)病之后闌尾反而可能起到保護(hù)作用，此時(shí)切除闌尾則增加了疾病的嚴(yán)重性[26]。在中國的一項(xiàng)關(guān)于UC患者和相應(yīng)對照組人群的闌尾切除率的比較中，未發(fā)現(xiàn)闌尾切除和UC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)相關(guān)性，作者認(rèn)為，這和研究中闌尾切除的樣本量太少有一定關(guān)聯(lián)；該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，在UC患者中，闌尾切除的患者發(fā)生廣泛性結(jié)腸病變的發(fā)生率明顯低于未進(jìn)行過闌尾切除術(shù)的患者，但直腸炎的發(fā)生率高于未手術(shù)的患者，因此得出結(jié)論，在UC確診之前進(jìn)行闌尾切除可能會降低患結(jié)腸炎時(shí)腸道的受累程度[27]。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)，闌尾切除后患者的UC發(fā)病率降低，但因非特異性腹痛而接受闌尾切除手術(shù)的患者發(fā)生UC的風(fēng)險(xiǎn)與對照組相同，在穿孔性闌尾炎患者和非穿孔性闌尾炎患者中，UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也存在差異；該研究者認(rèn)為，闌尾切除術(shù)對UC存在保護(hù)作用，而這可能與闌尾炎癥有關(guān)[28]。

3.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)

SLE是一種伴有多器官炎癥的全身性自身免疫性疾病[29]。由于先天性免疫反應(yīng)異常，自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞被激活，后者產(chǎn)生致病性抗體，引起組織損傷[29]。與闌尾切除后UC的發(fā)病率降低不同，臺灣近年的一項(xiàng)隊(duì)列研究提示，接受闌尾切除術(shù)的患者群體，SLE的發(fā)病率更高[3]。其中，闌尾切除術(shù)后1年內(nèi)SLE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高，年輕人較老年人在闌尾切除后發(fā)生SLE的風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。

3.3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)

RA是一種病因不明的慢性自身免疫性疾病，通常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性對稱性多關(guān)節(jié)炎，患者日常生活活動受限，生活質(zhì)量下降[30]。闌尾切除和RA之間的聯(lián)系一直存在多種爭論。伊朗的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，闌尾切除和RA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在負(fù)相關(guān)性，表明闌尾切除后可能對RA的發(fā)生有抑制作用[30]。在1985年的一項(xiàng)研究中則發(fā)現(xiàn)，切除闌尾和扁桃體與RA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且這種風(fēng)險(xiǎn)與淋巴組織被切除的數(shù)量相關(guān)[31]。臺灣的一項(xiàng)回顧性研究也表明，女性在闌尾切除后患RA的風(fēng)險(xiǎn)增加[32]。韓國最近的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，闌尾切除術(shù)和RA并無明顯的相關(guān)性，但在他們的結(jié)果中，闌尾切除組自身免疫性疾病的發(fā)生率要高于對照組[33]。

3.4 自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)

AITD包括彌漫性毒性甲狀腺腫和橋本甲狀腺炎，主要表現(xiàn)為甲狀腺淋巴細(xì)胞炎癥浸潤，其中橋本甲狀腺炎以破壞性炎癥為特點(diǎn)，主要抗體為甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroperoxidase antibody,TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)[34-35]。在橋本甲狀腺炎的發(fā)病進(jìn)程中，腸道菌群也起到了一定的作用[36]。在中國華東地區(qū)，本課題組對闌尾切除和橋本甲狀腺炎的相關(guān)性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，在闌尾切除組人群中，TPOAb和TGAb的陽性率都高于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此闌尾切除對AITD的發(fā)病無明顯影響，但由于參與統(tǒng)計(jì)的樣本量較小，可能不具備足夠的代表性。

4 闌尾切除影響自身免疫性疾病發(fā)生的可能機(jī)制

4.1 闌尾切除影響免疫細(xì)胞和相關(guān)分子的表達(dá)

已知闌尾含有豐富的淋巴組織，并且是產(chǎn)生IgA的主要部位。有研究表明選擇性IgA缺乏癥可能和自身免疫性疾病有一定的相關(guān)性[13]，其中自身免疫性溶血性貧血、1型糖尿病、RA、甲狀腺炎、SLE和乳糜瀉在選擇性IgA缺乏癥患者中更為常見[34]。闌尾切除后，產(chǎn)生IgA的B細(xì)胞和IgA水平降低[37]。sIgA在黏膜表面的保護(hù)中起著重要作用，在缺少IgA的情況下，環(huán)境抗原可以很容易地穿透黏膜。此外，選擇性IgA缺乏的患者血清中通常含有自身抗體[13]。因此，闌尾切除后IgA水平降低，與闌尾切除后一些自身免疫性疾病的發(fā)病可能有關(guān)。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，闌尾切除后CCL5表達(dá)上調(diào)，可以誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞表達(dá)組胺[22]，而SLE患者血清中存在活化的嗜堿性粒細(xì)胞[38]，這與闌尾切除后SLE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加可能有關(guān)，有研究顯示，闌尾切除后患者血清中的嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少[19]，但是不能明確嗜堿性粒細(xì)胞是否暫時(shí)性減少，因此，闌尾切除后是否可以通過誘導(dǎo)嗜堿性粒細(xì)胞影響SLE的發(fā)生還需進(jìn)一步探討。

UC的發(fā)病與異常的Th2型反應(yīng)有關(guān)，這種反應(yīng)由產(chǎn)生白細(xì)胞介素-13的NKT細(xì)胞介導(dǎo)[19]。與腸道其他部位相比，闌尾有豐富的NKT細(xì)胞，這可能是闌尾切除后UC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低的機(jī)制之一[35]。在闌尾炎和闌尾切除的小鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，抑制Th17細(xì)胞的活動、自噬基因的表達(dá)和內(nèi)皮素相關(guān)基因的表達(dá)對炎癥性腸病起到一定的保護(hù)作用。在腸道，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞可以維持免疫穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)免疫耐受[6]。在小鼠和人類的實(shí)驗(yàn)中，闌尾炎發(fā)生時(shí)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量明顯增多[6,38]，這與闌尾炎發(fā)生后一些自身免疫性疾病的發(fā)病被抑制的結(jié)論相一致。

4.2 闌尾切除影響腸道菌群

闌尾的腸道菌群和其免疫功能有很大的相關(guān)性[4]。在闌尾，sIgA協(xié)同黏蛋白可以促進(jìn)生物膜的形成[4]，起到保護(hù)屏障的作用，闌尾切除后，IgA減少，對生物膜的形成可能會產(chǎn)生一定影響，進(jìn)一步影響免疫功能。闌尾含有大量的益生菌，益生菌可以加強(qiáng)腸道黏膜的緊密連接，增加黏膜分泌，增強(qiáng)動力，并產(chǎn)生氨基酸副產(chǎn)品，包括精氨酸和谷氨酰胺，以及單鏈脂肪酸[39]。此外，益生菌還可以增強(qiáng)宿主的免疫防御，產(chǎn)生佐劑效應(yīng)，促進(jìn)IgA的產(chǎn)生和細(xì)胞因子刺激，與病原體競爭腔內(nèi)營養(yǎng)[40]。闌尾切除后益生菌的效應(yīng)減弱，進(jìn)而可能影響免疫功能。

此外，微生物組成對激素水平可能有影響，在小鼠狼瘡模型中，雌性小鼠和雄性小鼠的腸道微生物在組成上有一定差異[41]，SLE的男女患病比例差異較大，RA同樣是女性更易患病，因此，闌尾切除后微生物組成的變化也可能通過激素水平的變化影響了術(shù)后這兩種疾病的發(fā)生，已知研究中闌尾切除后的女性受試者比對照組女性參與者患RA的風(fēng)險(xiǎn)更高也證明了這種可能[32]。

綜上所述，闌尾炎癥和闌尾切除可以通過改變腸道免疫系統(tǒng)和腸道菌群影響機(jī)體免疫功能，進(jìn)而導(dǎo)致自身免疫性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的改變，這可能與腸道sIgA的降低，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生及微生物組成的改變有關(guān)，也可能是通過其他因素如性激素、年齡等對各種疾病的發(fā)病起到了一定的影響作用，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。