生物催化技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用

樊云苓

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

生物催化技術(shù)是一種通過酶或生物有機(jī)體的催化作用加速生物轉(zhuǎn)化速度的技術(shù)，也被稱為生物轉(zhuǎn)換技術(shù)。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新，生物催化技術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛，為企業(yè)提供了顯著的經(jīng)濟(jì)效益，同時(shí)也有助于環(huán)境保護(hù)。因此，為了更好地創(chuàng)新生物催化技術(shù)，探索化學(xué)制藥中的生物催化技術(shù)具有重要意義。

1 生物催化技術(shù)

1.1 生物催化技術(shù)簡(jiǎn)述

在當(dāng)前生物催化技術(shù)實(shí)際應(yīng)用中，微生物屬于十分普遍的一種催化劑，由于微生物種類比較多，且含有多種不同種類酶，通常情況下將其在生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中進(jìn)行應(yīng)用，同時(shí)微生物具備較強(qiáng)適應(yīng)性，大部分情況在反應(yīng)比較困難的個(gè)別化學(xué)制藥生產(chǎn)中進(jìn)行應(yīng)用。另外，由于微生物結(jié)構(gòu)組合較簡(jiǎn)單，在制作準(zhǔn)備穩(wěn)定性較差化合物過程中，往往將微生物作為首選。在化合物制備過程中，對(duì)于生物催化技術(shù)而言，其作用主要包括以下幾個(gè)方面優(yōu)點(diǎn)：首先，在化合物發(fā)生反應(yīng)中，生物催化技術(shù)的應(yīng)用可使產(chǎn)物范圍擴(kuò)大；其次，生物催化技術(shù)的應(yīng)用，可使反應(yīng)速度加快，在實(shí)際反應(yīng)中不必對(duì)其進(jìn)行保護(hù)，只需簡(jiǎn)單操作便能夠使生物反應(yīng)完成；第三，在化學(xué)制藥生產(chǎn)中，可更快實(shí)現(xiàn)立體及區(qū)域選擇范圍；第四，生物反應(yīng)技術(shù)具有無公害特點(diǎn)，不污染環(huán)境，有利于環(huán)境保護(hù)。

1.2 生物催化技術(shù)發(fā)展進(jìn)程

在當(dāng)前制藥工程中，生物催化技術(shù)雖然得到越來越廣泛的應(yīng)用，然而就整體而言，我國在生物催化技術(shù)方面的研究開始比較晚，發(fā)展速度比較緩慢，目前仍屬于起步階段[1]。在生物催化技術(shù)起初研究階段，大多數(shù)研究人員僅發(fā)展生物體內(nèi)酶能夠促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)，并且在反應(yīng)實(shí)際進(jìn)行中酶自身結(jié)構(gòu)并不會(huì)有變化出現(xiàn)，同時(shí)可加快化學(xué)反應(yīng)速度，使反應(yīng)條件降低。在當(dāng)時(shí)情況下，大多數(shù)藥物生產(chǎn)利用化學(xué)合成方式進(jìn)行，在實(shí)際生產(chǎn)中所得到產(chǎn)物比較單一，并且對(duì)于化學(xué)反應(yīng)條件也具有較嚴(yán)格要求，隨著研究不斷深入，研究人員意識(shí)到均可利用生物細(xì)胞催化化學(xué)合成反應(yīng)，從而使生物催化技術(shù)得以出現(xiàn)及發(fā)展。

1.3 生物催化技術(shù)的特點(diǎn)

具有底物專一性。催化環(huán)節(jié)中的酶存在專一性的特征，也就是一種酶只能對(duì)一種特性底物產(chǎn)生催化作用。生物催化技術(shù)的主要特征之一就是具有高度的選擇性。其在手性化合物等精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)過程中能在一定程度上確保生成物的專一性，從而使生物催化技術(shù)在合成手性活性藥物成分時(shí)充分發(fā)揮獨(dú)特性的優(yōu)勢(shì)。第二，反應(yīng)速度快。要想發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，必須使反應(yīng)物分子獲得能量，處于激發(fā)態(tài)，而催化劑可以有效降低活化能以實(shí)現(xiàn)快速反應(yīng)。對(duì)比無機(jī)催化劑，生物酶具有更顯著的降低反應(yīng)活化能的能力，所以具有更好的催化效率、更快的反應(yīng)速率。大量實(shí)踐證明，酶的催化效率超過無機(jī)催化劑1000倍左右。第三，反應(yīng)條件溫和。酶通常在水、中性、常溫等環(huán)境中發(fā)生作用，由于酶是從生物體中提取出來的，因此，它在溫和條件下的活性最高，與無機(jī)催化劑相比，不需要高溫高壓環(huán)境，對(duì)設(shè)備要求低。第四，酶具有固定化特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)催化劑的反復(fù)循環(huán)利用。一般情況下，酶的固定化是利用化學(xué)、物理手段把水溶性酶固定在固體材料上，保持其獨(dú)特的催化活性，且能回收重復(fù)利用的技術(shù)。第五，生物催化劑在環(huán)境內(nèi)能被完全降解。通常來說，生物催化階段污染少，甚至沒有污染且能耗少，屬于環(huán)境友好型合成手段[2]。生物催化能在一定程度上提升生產(chǎn)水平、降低成本，提高綜合效益，還能有效解決傳統(tǒng)制藥過程中無法消除的問題，有效促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)可持續(xù)發(fā)展。

2 應(yīng)用路徑

2.1 阿伐他汀

生物催化技術(shù)之一就是阿伐他汀的應(yīng)用，在阿伐他汀的生產(chǎn)過程中將6-氰-3、5-二羧基乙酸叔丁酯加入，根據(jù)分子重組，美國公司通過直接優(yōu)化技術(shù)開發(fā)出三種酶，這三種具有穩(wěn)定性強(qiáng)，選擇性強(qiáng)，活性強(qiáng)的的特點(diǎn)，在生產(chǎn)和生活當(dāng)中應(yīng)用三種酶，由此產(chǎn)生阿伐他汀。在阿伐他汀生產(chǎn)的化學(xué)反應(yīng)中生物催化技術(shù)的應(yīng)用主要有：其一選擇兩種優(yōu)化的酶催化氯酮稱為氰化反應(yīng)，然后形成氯乙醇；其二是通過第三種優(yōu)化酶在溫和的條件下對(duì)新生物的催化進(jìn)行氯化反應(yīng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)氯乙醇向氰醇的轉(zhuǎn)化等[3]?？梢钥闯?，進(jìn)化酶可以通過生物催化大大增加還原反應(yīng)期間的實(shí)際容積率。因此，在化學(xué)制藥領(lǐng)域的生物催化技術(shù)的應(yīng)用可以增加生產(chǎn)的產(chǎn)量以及提高生產(chǎn)和經(jīng)濟(jì)效益，保護(hù)人類生存環(huán)境同時(shí)具有很強(qiáng)的安全特性。

2.2 西他列汀游離堿

通過對(duì)生物制藥領(lǐng)域酶催化劑的研究，美國公司和德國公司在西他列汀游離堿方面進(jìn)行了最終的生產(chǎn)。在研發(fā)過程中，R構(gòu)型選擇性轉(zhuǎn)氨酶與西他列汀酮被兩個(gè)公司都第一次發(fā)現(xiàn)了其分子結(jié)構(gòu)具有十分的相似性，活性的較小的分子質(zhì)量對(duì)甲基酮的阻斷。德國公司后來對(duì)轉(zhuǎn)氨酶的改造以及成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)催化加氫的有效途徑，尤其是生產(chǎn)過程中，沒有S構(gòu)型的西他列汀酮的產(chǎn)生。生物技術(shù)的優(yōu)越性使設(shè)備的生產(chǎn)能力以及分子的反應(yīng)力都得到了有效的提高，同時(shí)進(jìn)步一步的對(duì)廢棄物的產(chǎn)物進(jìn)行一定程度的減少。

2.3 普瑞巴林

在蛋白質(zhì)的工程技術(shù)改造上美國公司取得了最佳的蛋白質(zhì)工程效果，同時(shí)采用水解酶的反應(yīng)生產(chǎn)出來普瑞巴林。在化學(xué)制藥工藝中使用生物技術(shù)的應(yīng)用使得脂肪酶對(duì)甲基乙酸和氰基等甲鹽進(jìn)行水解，以及使用化學(xué)合成原料將制成普瑞巴林，在回收率上可以達(dá)到40%，同時(shí)ee值到達(dá)99%。大多藥物的類型在化學(xué)制藥中都會(huì)應(yīng)用到生物催化技術(shù)，例如止痛藥，抗生素和抗癌藥物等[4]。

3 應(yīng)用前景

隨著我國科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，生物催化技術(shù)也得到了快速的發(fā)展和應(yīng)用，因此，在結(jié)合自然領(lǐng)域的各種生物催化技術(shù)被廣泛應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域中，以及使其在功能了得到充分的發(fā)揮，實(shí)際上生物催化技術(shù)不僅取決于與反應(yīng)物結(jié)合，同時(shí)還可以與一系列的可用性的生物酶催化和化學(xué)合成中的生物催化。但是與化學(xué)工業(yè)相比，現(xiàn)階段我國在化學(xué)制藥工業(yè)中的發(fā)展規(guī)模比較小，并在純度方面有著更高的要求，與其他的生產(chǎn)工藝難以依賴。所以在化學(xué)藥劑學(xué)中應(yīng)用生物催化技術(shù)將成為第一目標(biāo)。因此，從某種程度上來說選擇生物催化技術(shù)而不是化學(xué)制藥。反之，化學(xué)制藥工業(yè)中最開始就是應(yīng)用生物催化技術(shù)。由此可以看出在化學(xué)制藥領(lǐng)域中對(duì)于生物催化技術(shù)的應(yīng)用具有很大的發(fā)展空間和廣闊的應(yīng)用前景[5]?？偠灾?，在新時(shí)代生物催化技術(shù)應(yīng)用將成為一種趨勢(shì)。

4 結(jié)語

綜上所述，隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的不斷的發(fā)展應(yīng)用，生物催化技術(shù)已逐步應(yīng)用于各個(gè)生產(chǎn)領(lǐng)域，在有機(jī)合成的實(shí)現(xiàn)上為制藥企業(yè)的發(fā)展提供了科學(xué)合理的參考。同時(shí)在生物催化技術(shù)的不斷發(fā)展基礎(chǔ)上使用酶的數(shù)量也在增加，以促進(jìn)大多的化學(xué)制藥企業(yè)通過生物工藝技術(shù)來對(duì)藥物生產(chǎn)來實(shí)現(xiàn)。因此，在制藥行業(yè)中酶催化技術(shù)的應(yīng)用具有很大的發(fā)展空間和前景。但是在現(xiàn)階段依然在大多領(lǐng)域內(nèi)需要對(duì)生物催化技術(shù)的改進(jìn)。所以在對(duì)生物催化技術(shù)上經(jīng)過有關(guān)技術(shù)研究人員的深入研究和分析，對(duì)于目前生物催化技術(shù)的問題進(jìn)行解決，同時(shí)最終使得生物催化技術(shù)發(fā)揮其重要的作用和實(shí)現(xiàn)其價(jià)值。