人血清內(nèi)皮素水平與妊娠期高血壓疾病的1∶1配對病例對照研究

妊娠期高血壓（hypertension disorders in pregnancy，HDP）是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，為妊娠導(dǎo)致的孕期特有并發(fā)癥，國內(nèi)報道其發(fā)病率為9.4%～10.4%[1]，已成為孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因。目前國內(nèi)外研究認為[2～4]，血管內(nèi)皮損傷是HDP的中心環(huán)節(jié)，內(nèi)皮素（endothelin，ET）不僅存在于血管內(nèi)皮，也廣泛存在于各種組織和細胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。本研究探討ET與HDP的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象選擇2016年1月1日～2017年12月31日在我院孕期產(chǎn)檢的妊娠期高血壓孕婦共100例，入組標準：妊娠期高血壓和子癇前期，孕20周后首次出現(xiàn)血壓≥140/90mmHg，并于產(chǎn)后12周內(nèi)恢復(fù)正常；選取病例為首發(fā)病例，在入院前均未用藥。排除標準：既往原發(fā)性高血壓，腎動脈及腎上腺疾病，合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患有心肝腎等基礎(chǔ)疾病者。按照年齡、孕周采取1∶1配對病例對照研究，收集孕婦基線特征，包括：①妊娠期高血壓孕婦的人口統(tǒng)計學(xué)、生活方式危險因素、疾病史、心腦血管疾病家族史等資料；②測量血壓、身高、體重；③現(xiàn)場采集血標本，檢測血紅蛋白、肝功能等常規(guī)生化和免疫指標，分離血清和血漿，并于-80℃超低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）法進行血清尾加壓素和內(nèi)皮素的測定。

1.2 參考標準妊娠期高血壓疾病采用《婦產(chǎn)科學(xué)》（樂杰主編）診斷標準[1]：單純?nèi)焉锲诟哐獕簽槿焉?0周后出現(xiàn)的血壓持續(xù)升高（血壓≥140/90mmHg）。子癇前期定義為妊娠期高血壓并有蛋白尿≥300mg/24h，或者隨機尿蛋白（+）。血壓正常定義為基線調(diào)查時收縮壓＜120mmHg并且舒張壓 ＜80mmHg。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用EpiData 3.2軟件輸入數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)經(jīng)雙人兩次錄入，邏輯核查，直到?jīng)]有差錯為止，建立數(shù)據(jù)庫，使用SAS 9.2軟件進行統(tǒng)計分析，采用χ2檢驗或者t檢驗探討病例組和對照組基線特征情況，正態(tài)分布連續(xù)性變量用均數(shù)±標準差表示；采用單因素和多因素條件Logistic回歸分析，由于 P75～P100例數(shù)較少，因此將 ＞P75與 P50～P75例數(shù)合并后進行分析。分析ET水平與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料病例組和對照組在初檢孕周、初檢血壓、初檢ALT、初檢血糖、入院血壓、懷孕次數(shù)、ET水平方面存在統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），在身高、年齡、初檢體重、初檢肌酐、入院孕周、入院體重、分娩次數(shù)、出生體重方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。

2.2 ET與血壓的關(guān)系對ET水平與血壓水平做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)ET水平與初檢收縮壓和初檢舒張壓無關(guān)（P=0.521，P=0.199）；但與入院收縮壓和舒張壓均有關(guān)（P<0.001），見表2。

2.3 ET與HDP的關(guān)系對不同ET水平進行3分位劃分作為自變量，因P75～P100例數(shù)較少，因此將P50～P75與 P75～P100分位進行合并，以是否發(fā)生 HDP為因變量。在校正年齡、孕周、初檢血壓、初檢ALT、初檢血糖、入院血壓、懷孕次數(shù)等因素后，與ET水平＜P25孕婦相比，ET水平為P25～P50孕婦發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險為10.47倍[OR=10.466，95%CI（2.768，39.574）]；ET 水平 ＞P50孕婦發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險為 41.80 倍 [OR=41.80，95%CI（10.78，162.1）]，見表3。

表1 病例組與對照組基線特征比較

表2 ET水平與血壓的相關(guān)性

表3 ET水平與HDP的關(guān)系

3 討論

內(nèi)皮素是新近發(fā)現(xiàn)的細胞粘附分子，它是TGF-β 1型受體復(fù)合體的成分之一。妊娠期內(nèi)皮素的主要功能是參與TGF-β1和β3型受體復(fù)合體形成，阻斷TGF-β/內(nèi)皮素信號途徑，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞屏障受損，血管通透性增加，細胞水腫及蛋白尿，抑制滋養(yǎng)層細胞向外生長和遷移，胎盤灌注減少，血管痙攣，導(dǎo)致胎兒生長受限等[5～7]。

有研究顯示[8]，血清內(nèi)皮素水平在子癇患者孕10～17周開始升高，在臨床癥狀出現(xiàn)時達到峰值。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素與初檢血壓的關(guān)系不大，但與入院時的收縮壓和舒張壓均呈正相關(guān)，提示內(nèi)皮素在后期血壓升高中具有重要作用。

高雪梅等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在其醫(yī)院住院分娩的74例HDP患者，與正常懷孕女性相比，血清中及胎盤組織中內(nèi)皮素都呈現(xiàn)高表達。Mcmahon等[10]對15例子癇前期患者和14例正常妊娠孕婦分娩后胎盤絨毛組織提取液ET-1 mRNA測定所作的病例對照研究得出，子癇前期組ET-1 mRNA水平顯著高于對照組，與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，ET水平的增加與HDP的發(fā)生具有明顯相關(guān)性，且本研究為配對病例對照研究，準確性較高。

本研究隨訪了出生結(jié)局，尚未發(fā)現(xiàn)病例組和對照組在出生體重上存在差異性。今后將進一步探討內(nèi)皮素用來預(yù)測HDP的時間截點，以及內(nèi)皮素作為生物標志物用以檢測HDP的可行性。