氟苯尼考增溶技術(shù)研究進(jìn)展

史蘭香，胡永青，陳 東，張寶華

（1.石家莊學(xué)院 化工學(xué)院，河北 石家莊 050035；2.河北省農(nóng)業(yè)利用外資辦公室，河北 石家莊 050011；3.河北高盛藥業(yè)股份有限公司，河北 新樂(lè) 063000）

0 引言

氟苯尼考又名氟甲砜霉素，其化學(xué)名為D（+）－蘇－1－對(duì)甲砜基苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟丙醇，化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示.氟苯尼考是一種由美國(guó)先靈-葆雅公司研制的新的獸醫(yī)專(zhuān)用氯霉素類(lèi)的廣譜抗菌藥，對(duì)豬胸膜肺炎放線桿菌、支氣管敗血波士桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌、鏈球菌、大腸桿菌、沙門(mén)氏菌等革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有強(qiáng)大的殺滅作用.氟苯尼考的結(jié)構(gòu)中，以F原子取代了氯霉素和甲砜霉素結(jié)構(gòu)中的丙烷鏈上的羥基，消除了氯霉素和甲砜霉素易產(chǎn)生耐藥性的缺陷，以甲砜基團(tuán)取代了氯霉素和甲砜霉素結(jié)構(gòu)中的硝基，克服了氯霉素和甲砜霉素引起的致再生障礙性貧血的缺點(diǎn)，因此，氟苯尼考抗菌活性?xún)?yōu)于氯霉素和甲砜霉素，是防治動(dòng)物感染性疾病用量最大、效果最好的一線抗菌藥之一.但氟苯尼考水溶性極差，在動(dòng)物體內(nèi)的吸收及生物利用度很低.臨床通常采用混入飼料中給藥，由于畜禽發(fā)病時(shí)食欲廢絕，藥效發(fā)揮不充分，導(dǎo)致氟苯尼考用藥成本高，且容易造成藥物殘留.為了克服氟苯尼考水溶性差的缺點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了大量增溶研究.筆者就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于氟苯尼考的增溶方法研究進(jìn)展進(jìn)行了評(píng)述，并對(duì)其在增溶領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)行了展望.

1 物理增溶法

物理增溶法主要是使用溶劑、微晶共晶、納米膠束、分子包合、形成固體分散體等方法來(lái)提高氟苯尼考的溶解度、溶出速率和生物利用度.

圖1 氟苯尼考的結(jié)構(gòu)

1.1 溶劑法

為了制備氟苯尼考溶液劑和注射劑，常采用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亞砜等有機(jī)溶劑溶解氟苯尼考.高木真等[1]采用無(wú)毒的丙二醇、丙三醇與水混合溶劑溶解氟苯尼考，配方如下：氟苯尼考5～30%（W/V），丙二醇 30%～50%（V/V），檸檬酸鈉 1.8%～2.2%（W/V），吐溫或/和司盤(pán) 0.01%～0.5%（W/V），纖維素衍生物0.5%～1.5%（W/V），檸檬酸適量.孫勝鋒[2]采用丙二醇、二甲基乙酰胺、苯甲醇、α-吡咯烷酮混合溶劑溶解氟苯尼考制備了氟苯尼考注射液.楊宏偉等[3]也用二甲基乙酰胺與聚乙二醇混合溶液溶解氟苯尼考制備了氟苯尼考注射液.這類(lèi)溶液劑或注射劑制備方法都使用了大量有機(jī)溶劑，存在潛在的毒性，注射時(shí)常引起局部刺激及疼痛反應(yīng)，雖然改進(jìn)后全部或部分采用了無(wú)毒的醇類(lèi)為溶劑，使動(dòng)物的適口性得到改善，但配方成分復(fù)雜，需加熱溶解，耗能較高，利潤(rùn)較低.

1.2 共晶微晶法

郝紅勛等[4]于35～45℃下，將一定摩爾比例的氟苯尼考與檸檬酸在乙醇、乙腈、異丙醇中配制成飽和溶液，通過(guò)氫鍵作用，使氟苯尼考與檸檬酸形成共晶體來(lái)提高氟苯尼考的溶解度和溶出度，使氟苯尼考的摩爾溶解度提高了3.3倍.其優(yōu)點(diǎn)是不需要破壞和產(chǎn)生共價(jià)鍵就能對(duì)氟苯尼考進(jìn)行修飾，來(lái)達(dá)到提高氟苯尼考的溶解度的目的，但是，本方法溶解度提高有限.曹航等[5]以水為反溶劑，以丙酮為改良溶劑，在4℃下用羥丙甲纖維素（HPMC）修飾氟苯尼考，制備了氟苯尼考微晶體，與氟苯尼考原藥溶解度（2.12 g/L）相比，氟苯尼考微晶體的溶解度提高到3.13 g/L，但溶解度提高仍然不理想.

1.3 納米膠束法

宋益民等[6]以棕櫚酸、油酸、共軛亞油酸、順-15-二十四碳烯酸、脂蠟酸、亞油酸等長(zhǎng)鏈羧酸與各種乙酰化的殼聚糖自組裝成納米膠束，然后再與1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基琥珀酰亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺、N，N'-二異丙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N，N-二異丙基乙胺等催化劑中的一種或幾種混合，再在超聲波和pH值調(diào)節(jié)劑的作用下與氟苯尼考混合，經(jīng)透析處理，冷干制得固體氟苯尼考-殼聚糖/長(zhǎng)鏈羧酸鈉納米膠束凍干粉.本方法制備工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，也沒(méi)有報(bào)道制備成的氟苯尼考納米膠束的溶解度.

1.4 包合法

用毒性較低的環(huán)糊精包合技術(shù)提高難溶藥物的溶解度和溶出度是常用的藥物增溶增效方法.鄧?yán)蟮萚7]、魏小藏等[8]和桂亮等[9]等分別用2-羥丙基-β-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精包合氟苯尼考來(lái)提高其在水中的溶解性.浙江萬(wàn)方公司[10，11]用2-羥丙基-β-環(huán)糊精與β-環(huán)糊精混合物為包合劑，丙二醇嵌段聚醚、聚乙二醇單甲醚等為分散劑，琥珀酸鈉、甘油等為潛溶劑，采用分子包合技術(shù)，在80～83℃下對(duì)氟苯尼考進(jìn)行包合，經(jīng)噴霧干燥制備了氟苯尼考包合制劑，產(chǎn)品溶解度約為46.3 g/L，代表國(guó)內(nèi)最高物理增溶水平.但以該類(lèi)β-環(huán)糊精的包合物制成的口服液，溶解度仍達(dá)不到要求，水中易析出絮狀物，規(guī)模化養(yǎng)殖供氟苯尼考飲水劑時(shí)，易堵塞飲水管道，達(dá)不到藥效濃度.且以2-羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物制成的口服液，制備成本高.楊少林[12]報(bào)道了分別以α、β、γ-環(huán)糊精在水中80℃下包合氟苯尼考制備氟苯尼考包合物的方法，該法制備的包合物再通過(guò)與葡萄糖混合，制備了氟苯尼考可溶性粉，掩蓋了氟苯尼考的苦味，溶解度比原藥提高了4倍.總之，包合技術(shù)對(duì)氟苯尼考的溶出度提高較顯著，但存在環(huán)糊精包合物含藥量低、包合率不高、包合過(guò)程中需要較高的包合溫度，使用各種添加劑，存在產(chǎn)生增敏作用的危險(xiǎn).

1.5 固體分散體法

固體分散體（Solid Dispersion，SD）是指將藥物以分子、無(wú)定型、微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng).固體分散體可以增加難溶性藥物的溶出度、提高藥物生物利用度、延緩藥物釋放、增加藥物穩(wěn)定性和液體藥物固體化等，是最早使用的提高難溶藥物溶解性的方法之一.洪濤等[13]和馬素英等[14]分別以PVPK為載體，用溶劑法或溶劑熔融法制備了PVPK氟苯尼考固體分散體，與氟苯尼考原粉相比，PVPK氟苯尼考固體分散體的溶解度分別提高了13倍和2～3倍.劉永瓊等[15]用低聚糖為輔料，按氟苯尼考與低聚糖1∶9（m∶m）的比例在45℃的水中制成飽和溶液，經(jīng)噴霧干燥，制備了低聚糖氟苯尼考可溶性粉，溶出度是原藥的42.15倍.劉暢等[16]用尿素/PVPK30為聯(lián)合載體，甲醇為溶劑，80℃溫度下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，并附加360 W超聲波處理，制備了PVPK30氟苯尼考固體分散體，溶解度僅為3.11 g/L.周慶福等[17]和李勝利等[18]分別用PEG/泊洛沙姆為載體，用熔融法制備了氟苯尼考固體分散體，溶解度也僅為原藥的2倍.彭健波等[19]利用Plasdone S630為載體，采用熱熔擠出技術(shù)制備了氟苯尼考固體分散體，溶解度為原藥的3.8倍.總之，雖然對(duì)氟苯尼考固體分散體的研究較多，但至今為止，所報(bào)道的氟苯尼考固體分散體對(duì)氟苯尼考的增溶效果不太顯著，且該類(lèi)劑型還沒(méi)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)物體內(nèi)的生物利用度以及動(dòng)力學(xué)變化也沒(méi)有詳盡的報(bào)道.

1.6 其他方法

沈建軍等[20]以泊洛沙姆188和PVPK30為助溶劑，β-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精為載體，制備了一種氟苯尼考可溶性粉，生產(chǎn)工藝較為簡(jiǎn)單，提高了產(chǎn)品的水溶性，但泊洛沙姆188和PVPK30售價(jià)較貴，且添加量（5%～10%）較大，制造成本較高.馬小平等[21]以羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、卡波姆971p、聚維酮、阿拉伯膠、海藻酸鈉等為吸收促進(jìn)劑，β-環(huán)糊精為載體，采用離心噴霧或凍干工藝生產(chǎn)了一種可溶性氟苯尼考組合物.配方中采用的吸收促進(jìn)劑羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉等，即使在熱水中分散速度也很慢，且添加量均在10%以上，膨脹倍數(shù)較大，生產(chǎn)需要大量的水，產(chǎn)能低，成本高.且吸收促進(jìn)劑將會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品在水中的分散、溶解和釋放速度，臨床應(yīng)用不便.

2 化學(xué)修飾增溶法

化學(xué)修飾增溶法是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)，對(duì)氟苯尼考的仲羥基進(jìn)行修飾，制備成氟苯尼考前藥，以提高氟苯尼考的溶解度.氟苯尼考前藥進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)后，再在生理?xiàng)l件下分解釋放出氟苯尼考，發(fā)揮抗菌作用，具有毒性小、作用時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì).

2.1 氟苯尼考琥珀酸單酯前藥

依據(jù)氯霉素單琥珀酸酯的制備原理和方法，Yerramill等[22]、李逐波等[23]和張偉[24]分別報(bào)道采用氟苯尼考與琥珀酸酐在堿性催化劑如吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、叔胺等作用下，制備了氟苯尼考琥珀酸單酯，再與堿或精氨酸、賴(lài)氨酸等堿性氨基酸成鹽，得到了得到相應(yīng)水溶性極好的氟苯尼考琥珀酸單酯鹽（圖2），這些鹽的水溶解度可達(dá)500 g/L，能滿(mǎn)足制備注射液、水針或粉針的要求，可以很好地解決氟苯尼考水溶性差的問(wèn)題，同時(shí)也掩蓋了氟苯尼考的苦味.國(guó)內(nèi)公司有小規(guī)模生產(chǎn)和銷(xiāo)售.氟苯尼考琥珀酸單酯鹽合成方法簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，但氟苯尼考琥珀酸單酯在體內(nèi)代謝后，存在生成體內(nèi)非必需物琥珀酸的缺點(diǎn)，長(zhǎng)期使用存在產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn).

2.2 氟苯尼考磷酸酯前藥

原研商先靈-葆雅公司[25，26]利用藥物前體設(shè)計(jì)理論，通過(guò)磷酸化反應(yīng)對(duì)氟苯尼考的仲羥基進(jìn)行了化學(xué)修飾，制備了氟苯尼考磷酸酯前藥及其各種鹽類(lèi)（圖3）.研究表明，修飾物后的氟苯尼考磷酸酯極易溶于水，溶解度約為700 g/L，可與各種藥物賦形劑和/或載體配伍.該類(lèi)前藥在體內(nèi)可分解成游離的氟苯尼考原藥，完全能滿(mǎn)足臨床各種制劑如飲水劑、注射液等劑型的要求.但是，現(xiàn)有的氟苯尼考磷酸酯前藥的制備工藝條件苛刻，所需試劑昂貴，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)難度較大.

圖2 氟苯尼考琥珀酸單酯鹽的制備

圖3 氟苯尼考磷酸酯及其各種鹽

2.3 氟苯尼考硫酸酯前藥

參照氟苯尼考磷酸酯前藥原理，也有人通過(guò)硫酸化反應(yīng)對(duì)氟苯尼考結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾，制得了氟苯尼考硫酸酯及其各種鹽類(lèi)（圖4）.修飾物后所得到的氟苯尼考硫酸酯極易溶于水，溶解度約為750 mg/mL，可與各種藥物賦形劑和/或載體配伍，制備飲水劑和注射液等劑型.但是同樣存在制備工藝復(fù)雜，成本高的缺陷.

2.4 氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物

先靈-普勞公司[27]通過(guò)氟苯尼考的仲羥基與帶銨基基團(tuán)的酰氯縮合，制備了系列含氮氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物，代表性的氟苯尼考碳酸酯化合物如圖5所示，代表性的氟苯尼考羧酸酯化合物如圖6所示.這些化合物具有充分的水溶性，可以提供氟苯尼考水溶性前藥或氟苯尼考類(lèi)似物水溶性前藥所需要的功能.初步研究表明：該兩系列氟苯尼考水溶性前藥在體內(nèi)均可分解為氟苯尼考，可用于動(dòng)物疾病的預(yù)防和治療.專(zhuān)利[28]也公開(kāi)了氟苯尼考與多種氨基酸特別是甘氨酸、鳥(niǎo)氨酸和賴(lài)氨酸經(jīng)酯化反應(yīng)制備的氟苯尼考酯前藥及應(yīng)用.

圖4 氟苯尼考硫酸酯的結(jié)構(gòu)

圖5 代表性的氟苯尼考碳酸酯

圖6 代表性的氟苯尼考羧酸酯

2.5 氟苯尼考硝酸復(fù)合物

利用硝酸根的供電性與氟苯尼考的羥基通過(guò)氫鍵制備了氟苯尼考復(fù)合物（圖7），與氟苯尼考相比，該復(fù)合物在水中的溶解性大大增加，穩(wěn)定性好，可用于氟苯尼考水溶性制劑的制備.

3 結(jié)論與展望

為充分發(fā)揮氟苯尼考的藥物功能，增大氟苯尼考水溶性是提高氟苯尼考生物利用度的關(guān)鍵，也是目前一段時(shí)間企業(yè)必須解決的實(shí)際問(wèn)題.從現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中可以看出，物理增溶法的增溶效果普遍不理想，產(chǎn)品溶解速度慢，藥物溶出度小，難以滿(mǎn)足制劑和濃配使用需要.相對(duì)于從制劑工藝角度改進(jìn)的物理增溶技術(shù)，依據(jù)前藥原理，從氟苯尼考本身的結(jié)構(gòu)對(duì)其進(jìn)行修飾和改造的化學(xué)方法是徹底解決氟苯尼考溶解性難題的根本途徑.但是，氟苯尼考化學(xué)修飾增溶方法尚處于初級(jí)研究和小規(guī)模生產(chǎn)階段，再加上制備工藝較復(fù)雜，存在污染問(wèn)題，制造成本是限制其走向大規(guī)模生產(chǎn)的一個(gè)瓶頸.筆者認(rèn)為，氟苯尼考的增溶技術(shù)，可以從以下兩個(gè)方面進(jìn)行研究拓展：1）選用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或其他藥物與氟苯尼考偶聯(lián)，在增溶的基礎(chǔ)上，發(fā)揮協(xié)同增效機(jī)制，減少藥物用量，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，降低成本；2）優(yōu)化改進(jìn)現(xiàn)有氟苯尼考前藥的生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，做到真正的生產(chǎn)綠色化.

圖7 氟苯尼考硝酸復(fù)合物