4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮的合成

付 敏，宋 皓，陳競禹，歐陽婷

(1.江西青峰藥業(yè)有限公司，江西 贛州 341000；2.江西科維協(xié)同創(chuàng)新藥物有限公司，江西 贛州 341000；3.江南大學(xué) 化工與材料工程學(xué)院，江蘇 無錫 214122 )

普瑞巴林由美國輝瑞公司研究開發(fā)，商品名：Lyrica。于2004年7月獲得歐洲藥物評估局(EMEA)批準(zhǔn)用于治療外周神經(jīng)痛和部分性癲癇發(fā)作；2004年12月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療糖尿病型的外周神經(jīng)痛和皰疹后神經(jīng)痛；2005年6月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于添加治療成人部分性癲癇發(fā)作； 2004年底首次在英國上市。2007年7月，普瑞巴林治療纖維肌痛在美國上市。2006年9月，在歐洲獲得批 準(zhǔn)治療成人中樞神經(jīng)痛(包括脊髓損傷、中風(fēng)和 MS 伴隨的神經(jīng)痛)，在歐洲還批準(zhǔn)治療普遍性焦慮障礙(GAD)。

在普瑞巴林生產(chǎn)時，由于精制等加熱操作會生成少量4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮，該雜質(zhì)市場售價非常昂貴，在普瑞巴林的生產(chǎn)和質(zhì)量檢測過程中該雜質(zhì)用量較大。因此，制備高純度的4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮對普瑞巴林的質(zhì)量研究及質(zhì)量控制具有重要意義。

本文參考有關(guān)文獻(xiàn)[1-4]，設(shè)計了4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮的合成路線，以普瑞巴林為起始原料，經(jīng)酰化、酯化、環(huán)合等一系列反應(yīng)合成了標(biāo)題化合物，與文獻(xiàn)方法相比，反應(yīng)條件溫和，總收率93.8%。具體合成路線如圖1。

圖1 4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮的合成路線

Fig.1 Synthetic route of 4-(S)-isobutyl-2-pyrrolidone

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

WRR型熔點(diǎn)儀(溫度計未經(jīng)校正，上海精密科學(xué)儀器有限公司)；Avance 400核磁共振儀(DMSO為溶劑, TMS為內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker公司)；Surveyor-MSQ 型高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀(賽默飛世爾科技公司)；ZF-113型三用紫外分析儀(上海和勤分析儀器有限公司)；LC-20AT高效液相色譜儀(日本島津科技有限公司)。

普瑞巴林為自制；其他試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

1.2 合成方法

1.2.1 (S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸甲酯(2)的合成

1 L三口燒瓶中加入50.0 g(0.314 mol)普瑞巴林，500 mL甲醇，磁力攪拌(鞏義予華DFY-5/20)降溫至-20～-10℃，滴加39.2 g(0.0.330 mol)氯化亞砜，-20～-10℃保溫2 h，升至室溫反應(yīng)8 h，將反應(yīng)液濃縮干，加入150 mL水，降溫至-5～5℃，用氨水調(diào)pH值至9，用400 mL二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)層用200 mL水洗2次，有機(jī)相濃縮至干得無色油狀物(2)。直接用于下步投料。

1.2.2 4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮(3)的合成

向油狀物中加入400 mL四氫呋喃，磁力攪拌(鞏義予華DF-101S)升溫，回流保溫2 h，濃縮得無色油狀物，冷卻得白色固體(3)41.6 g，即為4-(S)-異丁基-2-吡咯烷酮，兩步收率：93.8%，HPLC純度為99.99%。1HNMR(DMSO，400 MHz)，δ：7.47 (s，1H)；3.31(m，1H)；2.80(m，1H)；2.37(m，1H)；2.18(m，1H)；1.77(m，1H)；1.26 (t，2H，J=6.0Hz)；0.85(d，6H，J=8.0Hz)。13CNMR(DMSO, 100MHz)，δ:22.9，23.1，32.8，37.4，43.9，47.8，176.9。MS(m/z)：[M+H]+：142.3。

2 結(jié)果與討論

在合成化合物2時，滴加氫化亞砜時的溫度不宜高于-10℃，滴加完后需保持-20～-10℃反應(yīng)2 h左右再升至室溫反應(yīng)，如未在低溫下反應(yīng)直接升溫會使中間產(chǎn)物2的顏色變深，影響最終產(chǎn)物3的性狀和純度。

在合成化合物3時，嘗試了甲苯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃等溶劑，均可得到目標(biāo)產(chǎn)物，其中以四氫呋喃的效果最好。

通過對反應(yīng)條件及試劑的相應(yīng)優(yōu)化，整條路線操作簡單，產(chǎn)物無需特殊的純化操作即可滿足對照品的質(zhì)量要求，總收率為93.8%。