非典型抗精神病藥物聯(lián)合雙心境穩(wěn)定劑治療躁狂發(fā)作的比較

馬永春 任志斌 金衛(wèi)東 王鶴秋 邢葆平 陳 炯 王乃信

非典型抗精神病藥物聯(lián)合雙心境穩(wěn)定劑治療躁狂發(fā)作的比較

馬永春 任志斌 金衛(wèi)東 王鶴秋 邢葆平 陳 炯 王乃信

目的 評(píng)價(jià)非典型抗精神病藥物聯(lián)合雙心境穩(wěn)定劑(丙戊酸鈉緩釋劑和碳酸鋰）治療躁狂發(fā)作的療效與安全性。方法 將69例躁狂發(fā)作患者隨機(jī)分為研究組(n=34）和對(duì)照組(n=35）。研究組應(yīng)用碳酸鋰、丙戊酸鈉緩釋劑以及非典型抗精神病藥物治療6周，對(duì)照組應(yīng)用丙戊酸鈉緩釋劑聯(lián)合非典型抗精神病藥物，應(yīng)用Beck-Rafaelsen躁狂評(píng)定量表(BRMS）評(píng)估病情嚴(yán)重程度。結(jié)果 治療后研究組BRMS分值明顯下降(基線為27.7±7.8，第6周6.0±3.4），對(duì)照組BRMS分值也下降(分別為28.5±5.5，7.8±2.1），但是研究組從第2周末起B(yǎng)RMS分值改善比對(duì)照組明顯。研究組第6周末痊愈率高于對(duì)照組(分別為51.4%、28.5%，χ2=5.0，P=0.03）。不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。結(jié)論 非典型抗精神病藥物聯(lián)合雙心境穩(wěn)定劑(丙戊酸鈉緩釋劑聯(lián)合碳酸鋰）比非典型抗精神病藥物聯(lián)合一種心境穩(wěn)定劑(丙戊酸鈉緩釋劑）控制躁狂發(fā)作效果好。

碳酸鋰 丙戊酸鈉 躁狂發(fā)作 病例對(duì)照研究

丙戊酸鈉在躁狂發(fā)作的治療中發(fā)揮重要作用［1］，可作為治療輕躁狂的一線心境穩(wěn)定劑［2］，但是對(duì)于比較嚴(yán)重的躁狂發(fā)作或伴有精神病性癥狀的躁狂還需要聯(lián)合治療［3］。丙戊酸鈉聯(lián)合抗精神病藥物，特別是非典型抗精神病藥物是目前臨床上經(jīng)常采用的聯(lián)合方法之一［4］，但是即便這樣的聯(lián)合治療，依然有相當(dāng)一部分患者難以取得滿(mǎn)意的效果，因此需要“雙心境穩(wěn)定劑”聯(lián)合治療［5］，其中丙戊酸鈉聯(lián)合碳酸鋰最為常見(jiàn)，這樣既可以增強(qiáng)療效，又不影響血鋰水平［6］。這是治療反復(fù)發(fā)作或難治性雙相障礙的主要方法之一［4］，但是有些研究?jī)H比較丙戊酸鈉聯(lián)合碳酸鋰與碳酸鋰的差異［7］。為此，我們探討雙心境穩(wěn)定劑聯(lián)合治療與丙戊酸鈉的差別，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

為2003年1月1日至2008年12月31日住院時(shí)間6周的住院患者或門(mén)診治療連續(xù)6周以上的患者，符合中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版躁狂發(fā)作或雙相障礙(目前為無(wú)或有精神病性癥狀的躁狂，或混合型躁狂發(fā)作）標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲；Beck-Rafaelsen躁狂評(píng)定量表(BRMS）評(píng)分≥22分。排除抗抑郁藥物、激素、酒精等誘發(fā)的躁狂發(fā)作；無(wú)腦器質(zhì)性疾病，無(wú)嚴(yán)重的肝、腎、肺以及甲狀腺疾病，無(wú)精神活性物質(zhì)依賴(lài)；非妊娠或哺乳期婦女。

研究組34例，其中住院32例，門(mén)診2例；男30例，女4例；平均年齡(28.4±9.1）歲，本次發(fā)作平均病期(1.0±0.5）個(gè)月，平均發(fā)作次數(shù)(1.5±0.4）次。其中首次躁狂發(fā)作3例，復(fù)發(fā)性躁狂6例，雙相躁狂25例；有精神疾病家族史者12例。

對(duì)照組35例，門(mén)診4例，住院31例；男32例，女3例；平均年齡(30.1±10.0）歲，平均病期(1.3 ±0.5）個(gè)月，平均發(fā)作次數(shù)(1.6±0.8）次。首次躁狂發(fā)作6例，復(fù)發(fā)性躁狂5例，雙相躁狂24例；有精神疾病家族史者13例。

兩組間性別構(gòu)成(χ2=0.02）、病期(t=1.24），發(fā)作次數(shù)(t=0.34）、陽(yáng)性家族史比例(χ2=0.01）等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 分組與藥物 應(yīng)用隨機(jī)表法將患者隨機(jī)分成兩組。研究組給予非典型抗精神病藥物加碳酸鋰再聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋劑，對(duì)照組給予非典型抗精神病藥物加丙戊酸鈉緩釋劑。非典型抗精神病藥物為氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮或齊拉西酮。在7～10 d內(nèi)將非典型抗精神病藥物漸加至治療劑量。

研究組中，氯氮平10例、奧氮平5例、喹硫平14例、利培酮3例以及齊拉西酮2例；對(duì)照組中，氯氮平10例、奧氮平8例、喹硫平13例、利培酮2例以及齊拉西酮2例。其中藥物劑量范圍預(yù)先設(shè)定為：喹硫平300～1 000 mg/d，氯氮平250～450 mg/d，奧氮平10～25 mg/d，利培酮3～5 mg/d，齊拉西酮120～160 mg/d，碳酸鋰1.0～1.5 g/d，丙戊酸鈉緩釋劑1.0～2.0 g/d。

研究組中喹硫平劑量范圍300～800 mg/d，平均(600±180）mg/d。氯氮平劑量200～400 mg/d，平均(255±80）mg/d，奧氮平劑量5～30 mg/d，平均(8.2±4.1）mg/d，利培酮?jiǎng)┝?～5 mg/d，平均(4.2 ±1.0）mg/d，齊拉西酮?jiǎng)┝?20～160 mg/d，平均(130±20）mg/d，碳酸鋰劑量1.0～1.5 g/d，平均(1.00±0.25）g/d。丙戊酸鈉緩釋劑劑量1.0～2.0 g/d，平均(1.00±0.50）g/d。對(duì)照組喹硫平劑量300～1 000 mg/d，平均(660±136）mg/d。氯氮平劑量250～400 mg/d，平均(300±75）mg/d，奧氮平劑量10～25 mg/d，平均(13.6±3.3）mg/d，利培酮?jiǎng)┝?～5 mg/d，平均(4.0±2.5）mg/d，齊拉西酮120～160 mg/g，平均(130±20）mg/d，丙戊酸鈉緩釋劑劑量1.0～2.0 g/d，平均(1.50±0.30）g/d。其中研究組的喹硫平(t=6.55，P＜0.01）、氯氮平(t= 10.01，P＜0.01）、奧氮平(t=25.10，P＜0.01）、丙戊酸鈉緩釋劑(t=21.56，P＜0.01）劑量分別低于對(duì)照組的，而齊拉西酮(t=0.01，P=0.95）、利培酮(t=0.97，P=0.16）劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.2 量表評(píng)定與檢查 采用BRMS，于治療前、治療第1、2、4、6周評(píng)定療效，BRMS減分率大于或等于50%為有效，≤6分為痊愈。用副反應(yīng)量表(TESS）評(píng)定治療后的不良反應(yīng)。在治療前與治療后進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、生化常規(guī)及心電圖等檢查。研究組監(jiān)測(cè)血鋰，在達(dá)到治療劑量后1周進(jìn)行首次血鋰水平測(cè)定，以后每?jī)芍軠y(cè)定一次，共3次。

1.3 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①在2周內(nèi)癥狀幾乎沒(méi)有改善，BRMS減分率小于20%，需要合用非研究允許藥物者；②一般藥物不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)處理患者依然無(wú)法耐受；③嚴(yán)重威脅生命的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)發(fā)法對(duì)所有的病例進(jìn)行評(píng)估與處理。使用SPSS11.5軟件統(tǒng)計(jì)，主要統(tǒng)計(jì)方法為χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)和方差分析。

2 結(jié)果

2.1 BRMS評(píng)分比較

治療后研究組和對(duì)照組的BRMS分值均下降。但是從第2周末起研究組BRMS分值改善比對(duì)照組明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 治療前后兩組患者的BRMS評(píng)分，分

表1 治療前后兩組患者的BRMS評(píng)分，分

研究組(n=34）對(duì)照組(n=35）t值P值基線27.7±7.828.5±5.50.53 0.69第1周20.3±9.021.4±7.10.92 0.51第2周14.8±10.917.4±11.04.86＜0.01第4周8.3±5.29.9±6.45.65＜0.01第6周6.0±3.47.8±2.13.41＜0.01 F值8.967.65 P值 ＜0.01 ＜0.01

2.2 痊愈率

研究組第1周末、第2周末、第4周末、第6周末痊愈例數(shù)分別是0、4、10、18例，痊愈比例依次為0、11.4%、28.5%、51.4%；對(duì)照組分別是0、2、6、10例，痊愈比例依次為0、5.7%、17.1%、28.5%。其中兩組間第6周末的痊愈比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.0，P=0.03）。

2.3 脫落情況

研究組脫落4例(11.7%），其中因無(wú)效脫落1例，因無(wú)法耐受不良反應(yīng)脫落3例；對(duì)照組脫落4例(11.4%），其中因無(wú)效脫落2例，因無(wú)法耐受不良反應(yīng)脫落2例，兩組脫落比例無(wú)差異。

2.4 不良反應(yīng)

研究組常見(jiàn)不良反應(yīng)有過(guò)度鎮(zhèn)靜12例(35.3%）、頭暈11例(32.3%）、嗜睡10例(29.4%）、惡心10例(29.4%）、口干8例(23.5%）、腹瀉6例(17.6%）、心悸6例(17.6%）、心電圖竇性心動(dòng)過(guò)速和ST段改變5例(14.7%）、便秘4例(11.7%）、肝功能異常2例(5.9%）、震顫2例(5.9%）、體重增加1例(2.9%）、錐體外系癥狀(EPS）1例(2.9%），血鋰水平增加1例(2.9%）。對(duì)照組常見(jiàn)不良反應(yīng)有過(guò)度鎮(zhèn)靜11例(31.4%）、頭暈15例(42.9%）、嗜睡12例(34.3%）、惡心4例(11.4%）、口干10例(28.5%）、腹瀉4例(11.4%）、心悸8例(22.8%）、心電圖竇性心動(dòng)過(guò)速和ST段改變4例(11.4%）、便秘8例(22.8%）、肝功能異常1例(2.9%）、震顫3例(8.6%）、體重增加2例(5.7%）、EPS 3例(8.6%）。兩組間各種不良反應(yīng)比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 血藥濃度

研究組3次血鋰水平依次為(0.76±0.21）mmol/L、(0.72±0.32）mmol/L及(0.75±0.30）mmol/L。其中有1人次血鋰水平為1.2 mmol/L，無(wú)不適、無(wú)陽(yáng)性體征。兩組均未測(cè)定丙戊酸鈉濃度。

3 討論

按照常規(guī)的雙相治療指南，幾乎不少于1/3的躁狂發(fā)作患者不能在期望時(shí)間內(nèi)達(dá)到理想效果，因此需要再聯(lián)合藥物進(jìn)行治療，其中之一就是心境穩(wěn)定劑的聯(lián)合治療［6］。特別是難以治療或治療效果不理想的雙相障礙需要這樣的聯(lián)合［5］，我們也可以稱(chēng)之為雙心境穩(wěn)定劑(double mood stabilizers），主要是指丙戊酸鈉聯(lián)合碳酸鋰。最新研究結(jié)果表明，丙戊酸鈉聯(lián)合碳酸鋰治療的疾病復(fù)發(fā)率比僅用丙戊酸鈉的低［4］，本研究觀察丙戊酸鈉聯(lián)合碳酸鋰與丙戊酸鈉臨床急性期治療效果，發(fā)現(xiàn)在丙戊酸鈉聯(lián)合非典型抗精神病藥物基礎(chǔ)上，再聯(lián)合碳酸鋰治療，對(duì)于發(fā)作嚴(yán)重或反復(fù)發(fā)作的躁狂患者而言，控制興奮躁動(dòng)更迅速，癥狀改善更顯著，在治療的第2周末，這種效應(yīng)就開(kāi)始顯現(xiàn)，提示這樣聯(lián)合治療對(duì)于某些躁狂患者可能是一種比較好選擇。在第6周末丙戊酸鈉聯(lián)合碳酸鋰治療疾病痊愈比例更高。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組的不良反應(yīng)有過(guò)度鎮(zhèn)靜、頭暈、嗜睡等?？傮w上兩組的不良反應(yīng)基本相似，與Keck等［8］的研究發(fā)現(xiàn)相似，兩種心境穩(wěn)定劑的聯(lián)合并沒(méi)有顯著增加不良反應(yīng)。如果能進(jìn)行聯(lián)合的不同非典型抗精神病藥物進(jìn)行比較將更有意義，也更可以說(shuō)明不良反應(yīng)的產(chǎn)生原因。

研究組喹硫平、氯氮平、奧氮平以及丙戊酸鈉緩釋劑劑量分別低于對(duì)照組的劑量，提示聯(lián)合應(yīng)用碳酸鋰，可能降低所聯(lián)用的抗精神病藥物或丙戊酸鈉緩釋劑的劑量。但兩組利培酮和齊拉西酮?jiǎng)┝繜o(wú)明顯差異，提示碳酸鋰與丙戊酸鈉、非典型抗精神病藥物的聯(lián)合治療可能還有其他的機(jī)制，有待進(jìn)一步探討。

本研究應(yīng)用的非典型抗精神病藥物不是單一的，有可能多種藥物之間的聯(lián)合存在著相互影響，特別是藥物相互作用問(wèn)題，可能對(duì)結(jié)論有一定的影響。

1 Bauer MS，Mitchner L.What is a"mood stabilizer"？An evidencebased response.Am J Psychiat，2004，161(1）：3-18.

2 金衛(wèi)東.雙相障礙的藥物治療方案與流程.國(guó)外醫(yī)學(xué)：精神病學(xué)分冊(cè)，2005，32(2）：69-73.

3 Suppes T，Bennehy EB，Swann AC，et al.Report of Texas consensus conference panel on medication treatment of bipolar disorder 2000.J Clin Psychiat，2002，63(4）：288-299.

4 Lewis S，Geddes JR，Goodwin G，et al.Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder(BALANCE）：a randomised open-label trial.Lancet，2010，375(9712）：385-395.

5 Kemp DE，Gao K，Ganocy SJ，et al.A 6-month，double-blind，maintenance trial of lithium monotherapy versus the combination of lithium and divalproex for rapid-cycling bipolar disorder and co-occurring substance abuse or dependence.J Clin Psychiat，2009，70 (1）：113-121.

6 金衛(wèi)東，陳震，陳炯.碳酸鋰與丙戊酸鈉聯(lián)合應(yīng)用的藥理和臨床研究進(jìn)展.中華精神科雜志，2007，40(2）：120-122.

7 吳越，林媛媛，李云.碳酸鋰聯(lián)用丙戊酸鈉治療急性躁狂對(duì)照研究.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2008，18(1）：51-52.

8 Keck PE Jr，McElroy SL，Strakowski SM，et al.Compliance with combination with maintenance treatment in bipolar disorder.Psychopharmacol Bull，1997，33：87-91.

Objective：To assess the efficacy and safety of combination of atypical antipsychotics with one versus two mood stabilizers(sodium valproate XR versus sodium valproate XR and lithium carbonate）in the treatment of manic episode.Methods：Sixty-nine patients with manic episode were randomly divided into two groups(study group，n=34 and control group，n=35）.Patients in study group were treated with combination of atypical antipsychotics and sodium valproate XR and lithium carbonate for 6 weeks，whereas patients in control group were treated with atypical antipsychotics and sodium valproate XR only.Beck-Rafaelsen manic scale(BRMS）was used to assess the severity of manic episode.Results：After treatment，BRMS scores decreased significantly in study group as well as in control group(study group：27.7±7.8 at baseline and 6.0±3.4 at week 6；contol group：28.5±5.5 and 7.8±2.1，respectively）.However，reduction of BRMS score was more prominent in study group than in control group from week 2.Full remission rate in study group was higher than that in control group(51.4%vs.28.5%，χ2=5.0，P=0.03）.There was no significant difference in adverse effects between two groups.Conclusion：Combination of lithium carbonate and sodium valproate together with atypical antipsychotics may be more effective than combination of sodium valproate with atypical antipsychotics only in the treatment of manic episode.

Lithium carbonate Sodium valproate Manic episode Case-control study

2009-02-05）

(本文編輯：張紅霞）

Comparative study of atypical antipsychotics combining one versus two mood stabilizers in the treatment of manic episode Ma Yongchun，Ren Zhibin，Jin Weidong，Wang Heqiu，Xing Baoping，Chen Jiong，Wang Naixin.Tongde Hospital of Zhejiang Province，Hangzhou 310012

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究基金(2007A025）

浙江省立同德醫(yī)院 310012。通信作者：金衛(wèi)東，電子信箱wdjin@163.com