成纖維細(xì)胞生長因子-5對毛囊周期的調(diào)控作用研究進(jìn)展

林豪杰 祁均梅 許諾

[摘要]毛囊是皮膚重要的附屬器官，是毛發(fā)形成和生長的基礎(chǔ)。毛囊具有周期性生長的特點，每個毛囊周期包括生長期、退行期和休止期。毛囊周期由多種信號控制，成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast Growth Factors， FGFs）家族的多個成員在毛囊周期調(diào)節(jié)中起至關(guān)重要的作用，其中FGF5在毛囊周期的生長末期高表達(dá)，是結(jié)束毛囊生長期，推動其進(jìn)入退行期的重要因子，抑制FGF5的基因表達(dá)或拮抗其活性能夠阻止毛囊進(jìn)入退行期，延長毛囊生長期，起到促進(jìn)毛發(fā)生長和防止脫發(fā)的作用，因此，F(xiàn)GF5已成為育發(fā)防脫的重要靶標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]毛囊;毛囊周期;成纖維細(xì)胞生長因子5;脫發(fā);生發(fā)劑

[中圖分類號]R758.71 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2019）11-0163-04

Abstract： Hair follicles form an important feature of the skin and are the basis for hair formation and growth. They are characterized by periodic growth， and each follicular cycle consists of the growth phase， regression phase， and ambiguous phase. A variety of signaling molecules are known to regulate the growth of hair follicles. Among these， members of the Fibroblast Growth Factors （FGFs） family play a crucial role， in particular， FGF5， which is highly expressed at the end of the growth phase， promoting the entry of the hair follicle into the regression phase. Thus， inhibiting the expression of FGF5 or antagonizing its activity can prevent the hair follicles from entering the regression phase， prolonging the growth phase， and consequently promoting hair growth and preventing hair loss. This review focuses on the regulation of hair follicle cycle by FGF5.

Key words： hair follicle; hair follicle cycle; fibroblast growth factor 5; alopecia; hair restorer

毛囊（hair follicle）是皮膚附屬器官之一，是毛發(fā)形成和生長的基礎(chǔ)[1]。哺乳動物的毛囊發(fā)育形成于胚胎階段，出生后，發(fā)育成熟的毛囊呈現(xiàn)周期性的生長變化，決定著毛發(fā)周期性的生長與脫落。毛囊周期受多種因素的影響，受多種信號分子的調(diào)控[2]。成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）的家族成員FGF5是控制毛囊從生長期向退行期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵因子[3]。

1 ?毛囊的結(jié)構(gòu)和毛囊周期

毛囊呈圓柱狀結(jié)構(gòu)，自外向內(nèi)由結(jié)締組織鞘（Connective tissue sheath）、外毛根鞘（Outer root sheath）、內(nèi)毛根鞘（Inner root sheath）、毛干（Hair shaft）等構(gòu)成[4]。生長期毛囊的底端膨大為球狀，稱為毛球（Hair bulb），其中的毛乳頭（Dermal papilla， DP）位于毛球底部中央，呈梭狀，由間質(zhì)來源的真皮毛乳頭細(xì)胞（Dermal papilla cells，DPCs）組成，主要功能是誘導(dǎo)和維持毛球上皮細(xì)胞的生長分化，誘導(dǎo)毛囊形態(tài)發(fā)生。毛干被內(nèi)毛根鞘和外毛根鞘包裹。內(nèi)毛根鞘由鞘小皮、赫胥黎層（Huxley′s layer）和亨勒層（Henle′s layer）組成。外毛根鞘由多層細(xì)胞組成，包裹內(nèi)毛根鞘和毛干。毛囊的最外面是由成纖維細(xì)胞組成的結(jié)締組織鞘，將毛囊與真皮層隔開。毛囊自上而下依次為漏斗部（infundibulum）、峽部（isthmus）、隆突（bulge）、毛球部（bulb），漏斗部開口于皮膚表面，其下端是皮脂腺導(dǎo)管的開口處。峽部下端膨大處為隆突，有立毛肌附著。

毛囊有再生功能，呈周期性變化。在其周期性生長過程中，毛囊的上段，即立毛肌附著點以上部分始終保持完整，為恒定部;毛囊下部則隨著毛囊周期呈現(xiàn)生長、退化、靜止的周期性變化，為循環(huán)部[5]。根據(jù)循環(huán)部的變化將毛囊的周期分為生長期（anagen）、退化期（catagen）和休止期（telogen）。毛囊的生長周期維持著毛囊的自我更新并調(diào)控毛發(fā)的生長和脫落。在生長期，毛囊底部的DPCs增殖，毛球膨大，毛乳頭供血充足，毛母質(zhì)細(xì)胞迅速增殖并分化為內(nèi)毛根鞘和毛干，毛囊外層細(xì)胞形成外毛根鞘和結(jié)締組織鞘，毛囊向下生長達(dá)真皮組織最深處。在退行期，毛乳頭和毛母質(zhì)細(xì)胞停止分裂，大量細(xì)胞凋亡，毛乳頭萎縮并上移，毛球底部凹陷，呈扁平狀，毛根上升到皮脂腺附近，結(jié)締組織鞘加厚皺縮，內(nèi)毛根鞘、外毛根鞘變短。進(jìn)入休止期后，毛球變得更小，大部分毛囊根部維持在皮脂腺附近不再變化，毛根底部細(xì)胞變少，毛發(fā)逐漸脫落。

2 ?毛囊周期的調(diào)控機制和FGF5的作用

毛囊周期的調(diào)控主要由間質(zhì)來源的DPCs與上皮來源的毛母質(zhì)細(xì)胞及毛囊干細(xì)胞（follicle stem cells）之間的相互作用來控制，此即毛囊的間質(zhì)-上皮相互作用（Mesenchymal-epithelial interactions，MEI）[5-7]。MEI由眾多的蛋白調(diào)控因子介導(dǎo)，包括Wnts及其抑制蛋白DKK1，BMPs及其抑制蛋白Noggin，以及多個生長因子家族，如：FGFs、表皮生長因子（EGFs）、胰島素樣生長因子（IGFs）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGFs）、血小板衍生因子（PDGFs） 、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-βs）等?？傮w上講，毛囊周期的轉(zhuǎn)換取決于一系列促進(jìn)和抑制毛囊生長的調(diào)控因子之間的動態(tài)平衡[4]。由DPCs發(fā)出的激活信號包括Wnt2/5/10、FGF7/10和Noggin等誘導(dǎo)了毛囊生長期的起始，并促進(jìn)毛囊生長;隨后，一系列生長期維持因子（anagen maintaining factors）包括IGF-1、FGF7、VEGF等表達(dá)下降，而抑制性因子包括TGFβ1、BMP2/4、FGF5等表達(dá)逐漸增多，最后導(dǎo)致生長期向退化期的轉(zhuǎn)換;而休止期高表達(dá)的BMP6和FGF18則有助于維持毛囊干細(xì)胞處于休止?fàn)顟B(tài)，使毛囊停留在休止期[8]。

FGFs是一個包括23個成員的生長因子大家族，它們通過結(jié)合多種成纖維細(xì)胞生長因子受體（ Fibroblast growth factors receptor 1-4，F(xiàn)GFR1-4），并與硫酸乙酰肝素蛋白多糖或Klotho家族成員結(jié)合形成三元復(fù)合體，介導(dǎo)FGFs信號的傳導(dǎo)[8]。有多種FGF家族成員參與毛囊周期調(diào)控，包括FGF1、2、5、7、10、13、18和22[9]。FGF7和FGF10是DPCs分泌的誘導(dǎo)毛囊進(jìn)入并維持在生長期的重要刺激信號;FGF2可促進(jìn)毛乳頭的增殖，并與PDFG-AA協(xié)同促進(jìn)DPCs分泌FGF7和FGF10[10]。FGF18主要表達(dá)于生長期毛根鞘和休止期毛囊隆突部，維持毛囊干細(xì)胞處于休止?fàn)顟B(tài);FGF13在生長期表達(dá)量較高，退化期表達(dá)量降低，靜止期表達(dá)量又開始升高，誘導(dǎo)毛囊從靜止期向生長期轉(zhuǎn)換，促進(jìn)毛囊生長。

與上述FGF家族成員不同，F(xiàn)GF5是一個毛囊生長抑制因子，它在毛囊生長末期大量表達(dá)，促進(jìn)毛囊由生長期向退行期轉(zhuǎn)化[11-12]。早在1962年，Jackson等[13]就發(fā)現(xiàn)FGF5基因突變引起小鼠皮毛變長。隨后研究發(fā)現(xiàn)FGF5基因在轉(zhuǎn)錄時通過差異剪切表達(dá)長短兩種mRNA，長mRNA含有FGF5基因的3個外顯子序列，編碼266個氨基酸組成的FGF5蛋白，可與FGFR1高親和力結(jié)合;短mRNA則跳過了外顯子2，由外顯子1與外顯子3框外剪接，該差異剪接體編碼一個僅含121個氨基酸的多肽，稱為FGF5-Short（FGF5S）。FGF5S能夠與FGF5競爭結(jié)合FGFR1，拮抗FGF5的作用[5]。在皮膚組織內(nèi)FGF5的來源尚未明確，可能來源于外毛根鞘或毛囊周圍組織[14]，有研究發(fā)現(xiàn)大鼠毛囊周圍的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞表達(dá)FGF5，在大鼠真皮組織中，表達(dá)FGF5的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞在生長期顯著增加，在退行期和休止期減少，說明巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞可通過分泌FGF5調(diào)控毛囊退行期的發(fā)生[15]。頭部皮膚的免疫組化研究已經(jīng)證實FGF5存在于人毛囊的外根鞘細(xì)胞內(nèi)和毛囊周圍的細(xì)胞中[16]。另有研究表明，F(xiàn)GF5的高親和力受體FGFR1主要表達(dá)于毛乳頭細(xì)胞、毛母質(zhì)細(xì)胞和毛囊干細(xì)胞，毛囊外根鞘細(xì)胞可產(chǎn)生FGF5并以旁分泌方式抑制這些毛囊細(xì)胞分裂，引起生長期停止而進(jìn)入衰退期[17]。FGF5是已知最有效的促進(jìn)毛囊從生長期到休止期轉(zhuǎn)換的因子。FGF5可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的游離毛囊提前終止生長期，進(jìn)入退行期[5];給小鼠皮下注射重組FGF5蛋白也可誘導(dǎo)毛囊周期提前進(jìn)入衰退期，皮下注射FGF5S對毛發(fā)周期無影響，但明顯抑制同時注射的FGF5誘導(dǎo)退行期的作用，表明FGF5和FGF5S相互拮抗[17]?？梢?，F(xiàn)GF5在生長期的末期高表達(dá)，其作用是誘導(dǎo)毛囊周期進(jìn)入退行期[18]。遺傳學(xué)研究也表明：FGF5基因缺陷或敲除的動物（包括小鼠、羊、貓、狗、豚鼠等）均表現(xiàn)出毛發(fā)異常增多、變長的表型[19-23];梁東等[24]發(fā)現(xiàn)不同品種水貂的皮膚組織中FGF5基因的mRNA表達(dá)量差異及其分布情況對皮毛長度有影響。對多個睫毛粗長癥（human trichomegaly）家系的遺傳學(xué)分析也證明FGF5的單基因突變是致病原因[25]。

3 ?FGF5已經(jīng)成為育發(fā)防脫的重要靶標(biāo)

鑒于FGF5在毛囊周期調(diào)控中的重要作用，F(xiàn)GF5已經(jīng)成為育發(fā)和防治脫發(fā)研究新的作用靶點。王丙萍等[26]利用基因打靶和體細(xì)胞克隆技術(shù)獲得靶向敲除FGF5基因的轉(zhuǎn)基因羊，其羊毛生產(chǎn)性能顯著提高。較早的研究發(fā)現(xiàn)miRNA let-7b可通過抑制TGFβRI的表達(dá)促進(jìn)羊駝的毛發(fā)生長[27]。更新的研究發(fā)現(xiàn)let-7b還能靶向結(jié)合FGF5的mRNA，提示其可能負(fù)向調(diào)控FGF5的表達(dá)，研究者進(jìn)而通過構(gòu)建let-7b真核過表達(dá)載體來轉(zhuǎn)染羊駝成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)let-7b過表達(dá)的確能夠下調(diào)FGF5的表達(dá)水平，提示可以利用let-7b靶向調(diào)控FGF5調(diào)節(jié)羊駝毛生長[28]。Li WR等[29]利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)造成綿羊FGF5基因的功能缺失突變，發(fā)現(xiàn)FGF5基因修飾綿羊的羊毛長度和產(chǎn)量均比野生型綿羊顯著提高，表明CRISPR/Cas9介導(dǎo)的FGF5基因編輯技術(shù)可用于提高綿羊的羊毛長度和產(chǎn)量。該課題組的另一項研究證明表達(dá)FGF5S也可以提高綿羊的羊毛長度和產(chǎn)量[30]。

脫發(fā)正在困擾著越來越多的人群，以最為常見的雄激素性脫發(fā)（簡稱雄禿）為例，50歲以上的男性人群發(fā)病率高達(dá)50%左右，而且年齡每增加10歲，雄禿的發(fā)生率就增加10%[31]。近年來對脫發(fā)病理機制的研究取得了一系列進(jìn)展，為防脫產(chǎn)品的研發(fā)提供了新的思路和作用靶點[32]。目前認(rèn)為雄禿最重要的病理機制是毛囊生長期的提前終止（premature termination of anagen），導(dǎo)致生長期縮短，使毛囊不斷微型化，使休止期不斷延長，最終永久停留在休止期，導(dǎo)致脫發(fā)。因此，防治脫發(fā)的關(guān)鍵在于阻止毛囊生長期的縮短，防止其提前終止。雄激素是目前最明確的雄禿致病因素，雄激素睪酮從血液循環(huán)進(jìn)入毛囊后，需要在毛乳頭細(xì)胞內(nèi)被5-還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜姷亩洳G酮（DHT），進(jìn)而誘導(dǎo)TGF-β表達(dá)，抑制毛母質(zhì)細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，誘導(dǎo)毛囊生長期結(jié)束而進(jìn)入衰退期。當(dāng)前最為有效的雄禿防治藥物非那雄胺就是通過抑制5-還原酶的活性抑制睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)镈HT，從而拮抗雄激素的作用，阻止其誘導(dǎo)的毛囊生長期的提前終止，因此，5-還原酶是當(dāng)前最為明確的雄禿治療靶點。但對5-還原酶抑制劑的研究表明，即使是作用最強的5-還原酶抑制劑，其防治雄禿的有效率也相當(dāng)有限，說明除了雄激素外還有其他的脫發(fā)致病因素。最近的一項大樣本全基因組掃描研究結(jié)果進(jìn)一步驗證了這一觀點，證明雄禿的易感基因除了5-還原酶、雄激素受體等基因位點外，還有其他的基因位點，其中FGF5就是新發(fā)現(xiàn)的雄禿易感基因[33]。

Dimminic B等[34]采用穩(wěn)定表達(dá)FGF5受體FGFR1的細(xì)胞系BaF3細(xì)胞，篩選能夠選擇性抑制FGF5活性的中草藥提取物，發(fā)現(xiàn)地榆（Sanguisorba Officinalis）提取物、銀杏葉提取物和枇杷葉提取物能夠選擇性抑制FGF5的活性，并在小鼠實驗中證明地榆提取物外用具有延長毛囊生長期的作用，最終通過39名脫發(fā)志愿者的臨床試驗證明外用地榆提取物能夠顯著減少休止期毛囊/生長期毛囊比率，具有止脫功效。該課題組進(jìn)一步對地榆根提取物的天然單體化合物進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)多種單萜化合物MTP3–MTP6具有FGF5抑制活性，并且在志愿者臨床試驗中發(fā)現(xiàn)0.095% MTP3和0.5% MTP3每日兩次，使用16周，具有明顯的止脫和生發(fā)效果。Ito C等[35]發(fā)現(xiàn)FGF5衍生的十肽（95-VGIGFHLQIY-104）具有類似FGF5s的拮抗FGF5的活性，能夠抑制FGF5誘導(dǎo)的BALB/3T3 A31細(xì)胞、NIH/3T3小鼠成纖維細(xì)胞、以及轉(zhuǎn)染了FGFR-1c的Ba/F3 細(xì)胞的增殖，并在小鼠體內(nèi)實驗中抑制FGF5所致的毛囊生長抑制活性，促進(jìn)毛發(fā)生長。上述研究表明抑制FGF5的基因表達(dá)或拮抗其活性均能夠阻止毛囊生長期的提前結(jié)束，起到促進(jìn)毛發(fā)生長和防止脫發(fā)的作用。

4 ?小結(jié)

目前市場上育發(fā)防脫的產(chǎn)品很多，但大多數(shù)沒有確切療效[36]。因此，防脫護(hù)發(fā)產(chǎn)品的研發(fā)需要突破性的技術(shù)創(chuàng)新，包括新的作用靶點、新的治療手段等[37]。大量研究表明，F(xiàn)GF5是調(diào)控毛囊周期的重要因子，F(xiàn)GF5在毛囊生長期末期高表達(dá)，能夠推動毛囊進(jìn)入退行期，而抑制FGF5的表達(dá)或拮抗其活性能夠延長毛囊的生長期，延遲其進(jìn)入退行期。因此，F(xiàn)GF5是育發(fā)和防治脫發(fā)的重要靶點，進(jìn)一步尋找或者發(fā)展能夠抑制FGF5的表達(dá)或活性的藥物和技術(shù)手段，對研發(fā)育發(fā)防脫產(chǎn)品具有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Chen Z，Wang Z，Xu S，et al.Characterization of hairless （Hr） and FGF5 genes provides insights into the molecular basis of hair loss in cetaceans[J].BMC Evol Biol，2013，13：34.

[2]Oh JW， Kloepper J，Langan EA， et al. A Guide to studying human hair follicle cycling in vivo[J].J Invest Dermatol，2016，136（1）：34-44.

[3]曾曉晨.FGF5基因敲除遼寧絨山羊胎兒成纖維細(xì)胞系的構(gòu)建[D].吉林：吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)，2017.

[4]Mesa KR，Rompolas P，Zito G，et al.Niche-induced cell death and epithelial phagocytosis regulate hair follicle stem cell pool[J].Nature，2015，522（7554）： 94-97.

[5]Higgins CA，Petukhova L，Harel S，et al.FGF5 is a crucial regulator of hair length in humans[J].Pnatl Acad Sci USA，2014，111（29）：? ? ?10648-10653.

[6]Rosenquist TA，Martin GR.Fibroblast growth factor signalling in the hair growth cycle： expression of the fibroblast growth factor receptor and ligand genes in the murine hair follicle[J].Dev Dyn，1996，205（4）：379-386.

[7]Ota Y，Saitoh Y，Suzuki S，et al.Fibroblast growth factor 5 inhibits hair growth by blocking dermal papilla cell activation[J].Biochem Biophys Res Commun，2002，290（1）：169-176.

[8]Ornitz DM，Itoh N.The fibroblast growth factor signaling pathway[J].Wiley Interdiscip Rev Dev Biol，2015，4（3）：215-266.

[9]Kawano M，Komi-Kuramochi A，Asada M，et al.Comprehensive analysis of FGF and FGFR expression in skin： FGF18 is highly expressed in hair follicles and capable of inducing anagen from telogen stage hair follicles[J].J Invest Dermatol，2005，124（5）：877-885.

[10]程笳琪，于秀菊，高淑媛，等.FGF家族對鼠類毛發(fā)生長作用的研究[J].黑龍江畜牧獸醫(yī)， 2016，58（9）：215-217.

[11]Wang X，Cai B，Zhou J，et al.Disruption of FGF5 in cashmere goats using CRISPR/Cas9 results in more secondary hair follicles and longer fibers[J].PloS One，2016，11（10）：e0164640.

[12]Jin M，Zhang JY，Chu MX，et al.Cashmere growth control in Liaoning cashmere goat by ovarian carcinoma immunoreactive antigen-like protein 2 and decorin genes[J]. Asian-Austral J Anim，2018，31（5）：650-657.

[13]He X，Chao Y，Zhou G，et al. Fibroblast growth factor 5-short （FGF5s） inhibits the activity of FGF5 in primary and secondary hair follicle dermal papilla cells of cashmere goats[J].Gene，2016，575（2）：393-398.

[14]Itoh N，Ornitz DM.Functional evolutionary history of the mouse FGF gene family[J]. Dev Dynam，2008，237（1）：18-27.

[15]Suzuki S，Kato T，Takimoto H，et al.Localization of rat FGF-5 protein in skin macrophage-like cells and FGF-5s protein in hair follicle： possible involvement of two FGF-5 gene products in hair growth cycle regulation[J].J Invest Dermatol，1998，111（6）：963-972.

[16]Jahoda CA，Christiano AM.Niche crosstalk： intercellular signals at the hair follicle[J].Cell，2011，146（5）：678-681.

[17]Suzuki S，Ota Y，Ozawa K，et al.Dual-mode regulation of hair growth cycle? ? ? ?by two FGF-5 gene products[J].J Invest Dermatol，2000，114（3）：456-463.

[18]曾曉晨，于永生，曹陽，等.FGF5在絨山羊毛囊發(fā)育研究中的應(yīng)用進(jìn)展[J].黑龍江畜牧獸醫(yī)，2017，59（12）：82-85.

[19]T M， J L， Q J， et al.Differential expression of miR-let7a in hair follicle cycle of Liaoning cashmere goats and identification of its targets[J].Funct Integr Genomic，2018，18（6）：701-707.

[20]Droegemueller C， Ruefenacht S， Wichert B， et al. Mutations within the FGF5 gene are associated with hair length in cats[J].Anim Genet，2007，38（3）：218-221.

[21]Cadieu ?E，Neff MW，Quignon P，et al.Coat variation in the domestic dog is governed by variants in three genes[J].Science，2009，326（5949）：150-153.

[22]Kehler JS，David VA，Schaeffer AA，et al. Four independent mutations in the feline Fibroblast Growth Factor 5 gene determine the long-haired phenotype in domestic cats[J].J Hered，2007，98（6）：555-566.

[23]Yu F， Liu Z， Jiao S，et al.A nonsense mutation in the FGF5 gene is associated with the long-haired phenotype in domestic guinea pigs （Cavia porcellus）[J]. Anim Genet，2018，49（3）：269.

[24]梁東.FGF5基因?qū)λ趺L性狀的影響研究[D].北京：中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院，2011.

[25]Thibaut S，De becker E，Caisey L，et al.Human eyelash characterization[J].Br J Dermatol，2010，162（2）：304-310.

[26]王丙萍.靶除FGF5基因體細(xì)胞克隆絨山羊的研究[D].呼和浩特：內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)，2014.

[27]Yan S，Yu Z，Ning L，et al.Let-7b promotes alpaca hair growth via transcriptional repression of TGFβRI[J].Gene，2016，577（1）：32-36.

[28]Wang T，Zhang Y，Wang HD，et al. Alpaca fiber growth is mediated by microRNA let-7b via down-regulation of target gene FGF5[J].Genet Mol Res，2015，14（4）：13754-13763.

[29]Li WR，Liu CX，Zhang XM，et al.CRISPR/Cas9-mediated loss of FGF5 function increases wool staple length in sheep[J].FEBS? ? ?J，2017，284（17）：2764-2773.

[30]Li WR，He SG，Liu CX，et al.Ectopic expression of FGF5s induces wool growth in Chinese merino sheep[J].Gene，2017，627：477-483.

[31]Patel M，Harrison S，Sinclair R.Drugs and hair loss[J].Dermatol Clin，2013，31（1）：67-73.

[32]Inui S，Itami S.Molecular basis of androgenetic alopecia： From androgen to paracrine mediators through dermal papilla[J].J Dermatol Sci，2011，61（1）：1-6.

[33]Heilmann-Heimbach S，Herold C，Hochfeld LM，et al. Meta-analysis identifies novel risk loci and yields systematic insights into the biology of male-pattern baldness[J].Nat Commun，2017，8：14694.

[34]Dominic B，Masakuni Y，Masato N，et al.Promotion of anagen， increased hair density and reduction of hair fall in a clinical setting following identification of FGF5-inhibiting compounds via a novel 2-stage process[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2017，10（undefined）： 71-85.

[35]Ito C，Saitoh Y，F(xiàn)ujita Y，et al. Decapeptide with fibroblast growth factor （FGF）-5 partial sequence inhibits hair growth suppressing activity of FGF-5[J].J Cell Physiol，2003，197（2）：272-283.

[36]Lin WH，Xiang LJ，Shi HX，et al. Fibroblast growth factors stimulate hair growth through β-catenin and Shh expression in C57BL/6 mice[J].Biomed Res Int，2015， 2015（undefined）：730139.

[37]Jain R，De-Eknamkul W.Potential targets in the discovery of new hair growth promoters for androgenic alopecia[J].Expert Opin Ther Tar，2014，18（7）：787-806.

[收稿日期]2019-03-27

本文引用格式：林豪杰，祁均梅，許諾，等.成纖維細(xì)胞生長因子-5對毛囊周期的調(diào)控作用研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（11）：163-166.