四聯(lián)根除幽門螺桿菌新方案的探討

白萃

【摘要】 目的 觀察比較相同療程的兩組經(jīng)典藥物不同組合方式對(duì)幽門螺桿菌（H.pylori）的根除效果。方法 82例H.pylori陽(yáng)性患者， 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（33例）與對(duì)照組（49例）。試驗(yàn)組給予雷貝拉唑、膠體果膠鉍、四環(huán)素、呋喃唑酮治療;對(duì)照組給予雷貝拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素治療。比較兩組患者H.pylori根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 對(duì)照組H.pylori根除率為91.84%， 試驗(yàn)組H.pylori根除率為96.97%， 兩組比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療期間均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 雷貝拉唑、膠體果膠鉍、四環(huán)素、呋喃唑酮組合較雷貝拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素組合H.pylori根除率高， 無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生， 可作為根除H.pylori的臨床優(yōu)選治療方案。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌;根除效果;抗生素;質(zhì)子泵抑制劑

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.28.003

【Abstract】 Objective? ?To observe and compare the eradication effect of different combinations of two classical drugs on Helicobacter pylori （H. pylori） in the same course of treatment. Methods? ?A total of 82 H. pylori positive patients were divided into experimental group （33 cases） and control group （49 cases） by random number table method. The experimental group was treated by rabeprazole， colloidal bismuth pectin， tetracycline and furazolidone， and the control group was treated by rabeprazole， colloidal bismuth pectin， amoxicillin and clarithromycin. The H.pylori eradication rate and incidence of adverse reactions in the two groups was compared. Results? ?The H.pylori eradication rate was 91.84% in the control group， which was 96.97% in the experimental group， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. There were no adverse reactions during treatment in both groups. Conclusion? ?Compared with rabeprazole， colloidal bismuth pectin， amoxicillin and clarithromycin， the eradication rate of rabeprazole， colloidal bismuth pectin， tetracycline and furazolidone combination is higher， and there are no adverse reactions in two regimens. It could be used as a clinical optimal treatment for the eradication of H. pylori.

【Key words】 Helicobacter pylori; Eradication effect; Antibiotics; Proton pump inhibitors

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， H.pylori）感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)組織的胃低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤等疾病發(fā)生的重要原因， 隨著人們對(duì)H.pylori感染相關(guān)疾病認(rèn)識(shí)的普及， 根除H.pylori在臨床治療上已十分普遍。我國(guó)大部分地區(qū)H.pylori感染率較高， 平均達(dá)50%～80%[1]， 推薦用于根除H.pylori的6種抗生素中， 目前報(bào)道克拉霉素耐藥率達(dá)20%～50%， 甲硝唑耐藥率為40%～70%， 左氧氟沙星耐藥率為20%～50%[2-9]。H.pylori可對(duì)這些抗菌藥物發(fā)生二重、三重或更多重耐藥[2-4]， 有研究報(bào)道克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率>25%[5， 6]， 但存在一定的地區(qū)差異[9， 10]。隨著H.pylori耐藥率的不斷上升， 標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法H.pylori的根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%[11， 12]。因此， 探索出更有效的新型治療方案成為臨床研究的重點(diǎn)之一。本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)經(jīng)典藥物給予新的配伍方式， 得出的兩組四聯(lián)根除H.pylori的不同組合方案進(jìn)行的對(duì)照研究， 探討適合本地區(qū)、H.pylori根除率更高的抗H.pylori方案， 希望對(duì)臨床工作有一定的指導(dǎo)意義?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2017年1月～2018年6月北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院門診及病房就診的82例H.pylori陽(yáng)性患者為研究對(duì)象， 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在20～70歲;②既往未接受過(guò)根除H.pylori治療;③13C尿素呼氣試驗(yàn)檢查陽(yáng)性和（或）胃竇黏膜活檢陽(yáng)性的患者;④滿足以下條件：a.必須根除：消化性潰瘍， 胃早癌術(shù)后， 胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤， 慢性非萎縮胃炎伴局部萎縮、糜爛， 慢性萎縮性胃炎;b.支持根除的：慢性胃炎伴消化不良癥狀的， 需要長(zhǎng)期使用非甾體消炎藥， 胃癌家族史， 特發(fā)性血小板減少性紫癜， 原因不明的缺鐵性貧血， 其他H.pylori相關(guān)性胃病;c.個(gè)人要求治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1個(gè)月前應(yīng)用過(guò)H2受體抑制劑、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑， 或者任意一種抗生素者;②妊娠期女性、哺乳期女性或有生育計(jì)劃者;③患者同時(shí)服用非甾體類藥物、血小板聚集抑制劑、抗凝藥物等胃腸黏膜損害藥物;④對(duì)雷貝拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素、四環(huán)素、呋喃唑酮藥物過(guò)敏者;⑤年齡≤20歲或≥70歲者;⑥患者存在嚴(yán)重的心、腦、肺、肝、腎疾病， 且可能影響本研究的觀察評(píng)效;⑦患有消化系統(tǒng)腫瘤、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤患者;⑧精神疾病患者， 有嚴(yán)重的神經(jīng)官能癥的患者， 不能較好配合本實(shí)驗(yàn)的患者， 以及不能正確表述的患者;⑨急性消化道出血者;⑩停藥1個(gè)月內(nèi)服用任一種抑酸藥物或抗生素者;曾接受過(guò)H.pylori根除治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組（33例）與對(duì)照組（49例）。對(duì)照組男23例， 女26例， 平均年齡（52.98±10.63）歲;試驗(yàn)組男14例， 女19例， 平均年齡（55.00±9.71）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。

1. 2 治療方法 對(duì)照組采用雷貝拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素四聯(lián)藥物治療， 雷貝拉唑20 mg、膠體果膠鉍300 mg、阿莫西林1000 mg、克拉霉素500 mg， 2次/d， 口服;試驗(yàn)組采用雷貝拉唑、膠體果膠鉍、四環(huán)素、呋喃唑酮四聯(lián)藥物治療， 雷貝拉唑20 mg、膠體果膠鉍300 mg、四環(huán)素500 mg、呋喃唑酮100 mg， 2次/d， 口服。

1. 3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者H.pylori根除率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。停藥28 d后， 通過(guò)13C尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)H.pylori情況， 結(jié)果為陰性表示根除有效。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組H.pylori根除情況比較 對(duì)照組H.pylori根除率為91.84%， 試驗(yàn)組H.pylori根除率為96.97%， 兩組比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2. 2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者治療期間均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

目前隨著H.pylori感染率、耐藥率的不斷增高， H.pylori感染的治療近年來(lái)已成為在消化系統(tǒng)疾病研究領(lǐng)域中備受關(guān)注的熱點(diǎn)。根除H.pylori的理想情況是：①根除率>90.00%;②療程在7～15 d;③患者依從性好;④無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng);⑤H.pylori耐藥率低;⑥治療費(fèi)用較低[13]。根除H.pylori失敗的主要原因是抗菌藥物耐藥性大、質(zhì)子泵抑制劑代謝速度快、患者治療依從性差等， 由此導(dǎo)致根除率降低30.00%左右[14]。質(zhì)子泵抑制劑作為一種常用的抑酸藥物， 通過(guò)抑制對(duì)胃壁細(xì)胞酸分泌起作用的H+-K+-ATP酶， 抑制胃酸分泌， 提高胃液的pH值， 使H.pylori的生長(zhǎng)環(huán)境改變， 不利于其生存， 同時(shí)胃液pH值的升高可以降低抗生素分解， 使抗生素起到更強(qiáng)的抗菌作用。其中雷貝拉唑受CYP2C19多態(tài)性影響較小[15]， 很少發(fā)生藥物的相互作用， 還能聯(lián)合β內(nèi)酰胺類等抗生素發(fā)揮協(xié)同抗H.pylori作用[16]。

近年來(lái)， H.pylori對(duì)克拉霉素的耐藥性逐漸上升[17]。2012年馬斯特里赫特Ⅳ-佛羅倫薩共識(shí)報(bào)告（Maastricht-Ⅳ）[18]指出， 在克拉霉素耐藥率>15%～20%的地區(qū)， 均應(yīng)進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)， 如不能進(jìn)行藥敏試驗(yàn)則不應(yīng)使用含有質(zhì)子泵抑制劑和克拉霉素的三聯(lián)療法， 推薦一線治療方案應(yīng)為含有鉍劑的四聯(lián)療法。膠體果膠鉍是一種果膠與鉍生成的復(fù)合物， 其組成不定， 可在胃黏膜（尤其是對(duì)炎癥表面、潰瘍面有較強(qiáng)的親和力）上形成一層保護(hù)膜， 增強(qiáng)胃黏膜的屏障作用， 對(duì)胃酸、胃蛋白酶的侵襲起到防御作用， 并刺激內(nèi)源性前列腺素和表皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生， 使受損的黏膜快速愈合， 膠體果膠鉍亦可以刺激胃腸黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液， 使上皮細(xì)胞快速自我修復(fù)。同時(shí)膠體果膠鉍可沉積于H.pylori的細(xì)胞壁， 使菌體內(nèi)出現(xiàn)不同程度的空泡， 導(dǎo)致細(xì)胞壁破裂， 并抑制細(xì)菌酶的活性， 干擾細(xì)菌的代謝， 使細(xì)菌對(duì)人體的正常防御功能變得更為敏感， 起到輔助殺滅H.pylori的效果。我國(guó)第五次全國(guó)H.pylori處理共識(shí)報(bào)告推薦鉍劑四聯(lián)（質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑+2種抗菌藥物） 作為主要的經(jīng)驗(yàn)治療根除H.pylori方案， 并表示根除方案不分一、二線， 初次治療盡可能選擇耐藥率低的方案。初次治療失敗后， 可在推薦剩余方案中選擇一種方案進(jìn)行補(bǔ)救治療。根據(jù)個(gè)人藥物使用情況及當(dāng)?shù)氐腍.pylori抗菌藥物耐藥情況選擇方案， 并權(quán)衡療效、價(jià)格、安全等方面綜合評(píng)估[19]。Maastricht-Ⅳ中推薦的方案均含有質(zhì)子泵抑制劑和鉍劑， 因此方案的選擇其實(shí)就是抗菌藥物組合的選擇。目前我國(guó)H.pylori對(duì)阿莫西林（0～5%）、四環(huán)素（0～5%）和呋喃唑酮（0～1%）的耐藥率仍很低[2， 3， 18， 19]。因此， 應(yīng)用上述抗菌藥物根除H.pylori目前不需考慮耐藥問(wèn)題， 且應(yīng)用這些抗菌藥物后不容易產(chǎn)生耐藥， 故治療失敗后仍可應(yīng)用。四環(huán)素與甲硝唑或呋喃唑酮的組合方案已得到推薦[11]， 尤其是對(duì)阿莫西林過(guò)敏的患者， 同時(shí)亦在尋找可替代克拉霉素且高效的抗生素。阿莫西林作為唯一一種用于根除H.pylori的β-內(nèi)酰胺類藥物， 主要通過(guò)觸發(fā)細(xì)菌自溶酶的活性使菌體自溶， 并通過(guò)對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合酶的抑制作用， 使其不能合成細(xì)胞壁粘肽， 進(jìn)而破壞細(xì)菌胞壁， 使菌體死亡?？死顾厥峭ㄟ^(guò)與菌體內(nèi)的核糖體結(jié)合， 對(duì)菌體23S rRNA V區(qū)的多肽轉(zhuǎn)移酶環(huán)起作用， 進(jìn)而對(duì)多肽轉(zhuǎn)移酶起到抑制作用， 并進(jìn)一步對(duì)核糖體的移位過(guò)程產(chǎn)生影響， 使肽鏈停止延長(zhǎng)， 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成， 殺死菌體。四環(huán)素類藥物利用細(xì)胞外膜蛋白的彌散作用以及細(xì)胞內(nèi)膜上能量依賴性轉(zhuǎn)移系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)， 通過(guò)與核糖體30S亞單位A位特異性結(jié)合， 阻斷氨基酰-tRNA與核糖體結(jié)和， 使肽鏈停止延長(zhǎng)并抑制蛋白合成。呋喃唑酮是硝基呋喃類抗菌藥物中的一種， 可以被許多酶（如NADPH硝基還原酶等）通過(guò)氧化還原電位差還原， 使細(xì)菌核糖體及其他大分子蛋白質(zhì)受到干擾， 導(dǎo)致細(xì)菌代謝紊亂、DNA受損， 從而使菌體滅活， 其分子結(jié)構(gòu)中含有較強(qiáng)氧化活性的烯鍵， 因此殺菌效果更強(qiáng)[20]。

呋喃唑酮對(duì)H.pylori有顯著的抗菌作用， 不易產(chǎn)生耐藥， 且不與甲硝唑產(chǎn)生交叉耐藥， 呋喃唑酮在高甲硝唑耐藥率的人群中仍然有效[21-23]。且目前關(guān)于其耐藥性的報(bào)道尚未發(fā)現(xiàn)， 也未發(fā)現(xiàn)其對(duì)H.pylori連續(xù)傳代培養(yǎng)出現(xiàn)耐藥菌株。近年有研究發(fā)現(xiàn)， 四環(huán)素與其他抗菌藥物聯(lián)用時(shí)能夠顯著提高對(duì)H.pylori的根除率， 其對(duì)H.pylori基本無(wú)原發(fā)和由其誘發(fā)的繼發(fā)性耐藥[24-26]。因此本研究選擇耐藥率最低的雷貝拉唑、膠體果膠鉍、四環(huán)素、呋喃唑酮為試驗(yàn)組， 并以雷貝拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素為對(duì)照組， 兩組在比較根除H.pylori的療效過(guò)程中發(fā)現(xiàn)， 雖然兩組根除率都達(dá)到了90%以上， 但試驗(yàn)組根除率高于對(duì)照組， 體現(xiàn)出四環(huán)素聯(lián)合呋喃唑酮?dú)⒕Ч麖?qiáng)、耐藥率低、不良反應(yīng)少， 值得在臨床上推廣使用， 且價(jià)格便宜、安全可靠， 可作為H.pylori感染患者的臨床優(yōu)選治療方案。

本次研究結(jié)果顯示， 對(duì)照組H.pylori根除率為91.84%， 試驗(yàn)組H.pylori根除率為96.97%， 兩組比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療期間均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述， 本研究由于樣本量較小導(dǎo)致無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 但試驗(yàn)組（雷貝拉唑、膠體果膠鉍、四環(huán)素、呋喃唑酮）根除率高于對(duì)照組（雷貝拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素）， 對(duì)臨床用藥有一定的指導(dǎo)意義， 下一步考慮進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量， 得出更有意義的研究結(jié)論， 為臨床用藥提供更有力的依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] 陸偉， 陸思源. 根除幽門螺桿菌初治失敗的原因及對(duì)策. 上海醫(yī)藥， 2010， 31（3）：110-111.

[2] Zhang YX， Zhou LY， Song ZQ， et al. Primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains isolated from patients with dyspeptic symptoms in Beijing： a prospective serialstudy. World Joural of Gastroenterology， 2015， 21（9）：2786-2792.

[3] Su P， Li Y， Li H， et al. Antibiotic resistance ofHelicobacter pylori isolated in the Southeast Coastal Region of China. Helicobacter， 2013， 18（4）：274-279.

[4] Bai P， Zhou LY， Xiao XM， et al. Susceptibility of Helicobacter pylori to antibiotics in Chinese patients. J Dig Dis， 2015， 16（8）：464-470.

[5] Zhou L， Zhang J， Chen M， et al. A comparative study ofsequential therapy and standard triple therapy forHelicobacter pylori infection： a randomized multicenter trial. The American Journal of Gastroenterology， 2014， 109（4）： 535-541.

[6] Zhou L， Zhang J， Song Z， et al. Tailored versus Triple plus Bismuth or Concomitant Therapy as Initial Helicobacter pylori Treatment： A Randomized Trial. Helicobacter， 2016， 21（2）：91-99.

[7] Song Z， Zhou L， Zhang J， et al. Hybrid Therapy as First-Line Regimen for Helicobacter pylori Eradication in Populations with High Antibiotic Resistance Rates. Helicobacter， 2016， 21（5）：382-388.

[8] Zhang W， Chen Q， Liang X， et al. Bismuth， lansoprazole， amoxicillin and metronidazole or clarithromycin as first-line Helicobacter pylori therapy. Gut， 2015， 64（11）：1715-1720.

[9] Xie C， Lu NH. Review： clinical management of Helicobacter pylori infection in China. Helicobacter， 2015， 20（1）：1-10.

[10] Hong J， Shu X， Liu D， et al. Antibiotic resistance and CYP2C19 polymorphisms affect the efficacy of concomitant therapies for Helicobacter pylori infection： an open-label， randomized， single-centre clinical trial. J Antimicrob Chemother， 2016， 71（8）：2280-2285.

[11] 劉文忠， 謝勇， 成虹， 等. 第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告. 胃腸病學(xué)， 2012， 17（10）：618-625.

[12] 王俊先. 幽門螺桿菌首次根除失敗后兩種補(bǔ)救方案的療效觀察. 安徽醫(yī)藥， 2016， 20（9）：1744-1747.

[13] 張萬(wàn)岱， 蕭樹東， 胡伏蓮， 等. 幽門螺桿菌共識(shí)意見（2003·安徽桐城）. 中華消化雜志， 2004， 24（2）：126-127.

[14] Malfertheiner P， Megraud F， O'Morain CA， et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut， 2017， 66（1）：6-30.

[15] 徐亦君， 張振玉， 姜宗丹， 等. 不同劑量雷貝拉唑聯(lián)合呋喃唑酮四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效比較. 醫(yī)學(xué)臨床研究， 2015， 32（11）：2182-2185.

[16] 鐘能洪， 沈國(guó)雋， 劉焱. 含鉍劑的四聯(lián)療法對(duì)H. PYLORI感染的療效. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)， 2013， 14（4）：36-37.

[17] 胡伏蓮. 重視幽門螺桿菌感染根除治療中的幾個(gè)問(wèn)題. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2013， 93（44）：3489-3490.

[18] Malfertheiner P， Megraud F， O'Morain CA， et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report. Gut， 2012， 61（1）：646-664.

[19] 劉文忠， 謝勇， 陸紅， 等. 第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告. 胃腸病學(xué)， 2017， 22（6）：346-360.

[20] Khatibian M， Ajvadi Y， Nasserimoghaddam S， et al. Furazolidone-based， metronidazole-based， or a combination regimen for eradication of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. Archives of Iranian Medicine， 2007， 10（2）：161-167.

[21] Liang X， Xu X， Zheng Q， et al. Efficacy of bismuthcontaining quadruple therapies for clarithromycin-， metronidazole-， and luoroquinolone-resistant Helicobacterpylori infections in a prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol， 2013， 11（7）：802-807.

[22] Chen Q， Zhang W， Fu Q， et al. Rescue Therapy for Helicobacter pylori Eradication： A Randomized Non-Inferiority Trial of Amoxicillin or Tetracycline in Bismuth Quadruple Therapy. The American Journal of Gastroenterology， 2016， 111（12）：1736-1742.

[23] 劉文忠. 幽門蜾桿菌根除治療的現(xiàn)狀及治療失敗的對(duì)策//劉文忠， 施堯， 戈之錚. 幽門螺桿菌研究進(jìn)展. 上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社， 2001：368-376.

[24] 江海洋. 幽門螺桿菌分離株基因組多態(tài)性和抗生素耐藥性的研究. 吉林大學(xué)， 2018.

[25] Pati P， Virk G， Nagpal A， et al. In vitro selection of resistant/tolerant mutants lines of Citrus jambhiri Lush. Using crude culture filtrate of Phytophthora parasitica and their randomly amplified polymorphic DNA analysis. Journal of Phytopathology， 2017， 165（11-12）：771-781.

[26] 劉江， 吳巍， 顧掌生， 等. 湖州地區(qū)消化系統(tǒng)疾病幽門螺桿菌耐藥情況及根除療效分析. 中華消化雜志， 2017， 37（12）：801-805.

[收稿日期：2019-02-22]