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    晚期非小細胞肺癌BRAF突變靶向治療進展

    2018-01-19 07:05:21劉夏鐘殿勝
    中國肺癌雜志 2018年8期
    關鍵詞:單藥達拉隊列

    劉夏 鐘殿勝

    根據(jù)《2018國家癌癥報告》,肺癌依舊高居中國癌癥發(fā)病率及死亡率的第一位。非小細胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)占全部肺癌的85%左右,初診時超過60%的患者已失去手術治療的機會[1]。從2004年表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變被發(fā)現(xiàn)開始,分子檢測技術突飛猛進,越來越多的驅動基因被識別,相應的靶向藥物不斷涌現(xiàn),為驅動基因陽性NSCLC患者帶來常規(guī)化療無法企及的生存獲益,改變了晚期NSCLC的治療模式[2]。本文針對NSCLC中鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1,BRAF)基因突變及靶向治療進展作一綜述。

    1 BRAF基因結構與突變類型

    BRAF基因是1988年由Ikawa等[3]首先在人類尤文氏肉瘤中發(fā)現(xiàn)并克隆確認的,該基因位于染色體7q34,編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,與CRAF和ARAF具有較高的同源性,在惡性腫瘤形成、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。BRAF蛋白與鼠類肉瘤病毒(kirsten rat sarcoma viral,KRAS)蛋白同為RAS-RAF-絲裂原活化的細胞外信號調節(jié)激酶(mitogenactivated extracellular signal-regulated kinase,MEK)-細胞外調節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)信號通路中上游調節(jié)因子,在絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)/ERK信號通路中起著關鍵作用[4]。RAS-三磷酸鳥苷(guanosinetriphosphate,GTP)與其下游效應分子RAF結合,磷酸化并激活RAF,從而活化RAF下游信號轉導MAPK級聯(lián)途徑。RAF蛋白磷酸化并激活下游底物MEK,而MEK磷酸化并激活下游底物ERK,進而調節(jié)細胞內的生物學過程[5,6]。

    BRAF基因突變主要位于CR3激酶結構域的第11外顯子及第15外顯子,其中BRAF最常見突變形式為第15外顯子的第1,799位核苷酸上T突變?yōu)锳,導致其編碼的纈氨酸變?yōu)楣劝彼?,即V600E,使BRAF蛋白持續(xù)激活,提高BRAF活性約500倍[5],激活后的BRAF成為能夠不依賴于上游RAS激酶的單體,導致ERK持續(xù)激活[6]。V600E突變是NSCLC常見的BRAF突變類型(55%),其他常見突變包括G469A(35%)和D594G(10%)等[7,8]。與BRAFV600突變(V600E/K/D/R)相比,其他類型的BRAF突變形成與RAS無關的同源二聚體,不具有單體活性[6]。

    2 BRAF基因突變的臨床特征

    BRAF基因突變在人類癌癥的發(fā)生率為8%,主要是在毛細胞白血?。?00%)、黑色素瘤(50%)、甲狀腺乳頭狀癌(45%)等疾病中,NSCLC中突變發(fā)生率為1%-4%[9-11]。NSCLC的BRAF突變的生物學行為和對預后的影響在一些回顧性研究中多次報道。Marchetti等[8]報告了1,046例手術切除NSCLC患者的BRAF突變狀態(tài),應用聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction,PCR)+高分辨率熔解曲線分析技術(high-resolution melting analysis,HRMA)檢測,在總體、肺腺癌和肺鱗癌患者中的BRAF突變率分別為3.5%、4.9%和0.3%。其中BRAFV600E突變發(fā)生率為56.8%,突變患者多為女性、不吸煙、含有侵襲性微乳頭成分;非V600E突變者則均有吸煙史。BRAFV600E突變患者較野生型患者,無病生存期(disease free survival,DFS)和總生存期(overall survival,OS)明顯縮短。Luk等[12]針對273例晚期NSCLC患者的BRAF、EGFR和KRAS突變情況進行回顧分析,BRAF突變率為2.6%,且均為EGFR及KRAS野生型,突變患者均有吸煙史,性別分布無差異。V600E突變比例58%,與侵襲性微乳頭成分相關。而中國肺癌患者的BRAF突變率似乎低于歐美,Li等[13]采用液相芯片方法回顧5,125例中國NSCLC患者基因突變情況,BRAF突變率為0.5%,且全為V600E突變,多見于女性,但與年齡、吸煙史、組織學類型無關。Ding等[14]對1,680例中國NSCLC患者行擴增阻礙突變系統(tǒng)(amplification refractory mutation system,ARMS)檢測,BRAF突變比例為1.7%,多見于不吸煙、腺癌患者,其中85.7%為V600E突變,BRAF突變型與野生型患者一線化療的無進展生存期(progression-free sirvival,PFS)無統(tǒng)計學差異。Villaruz[15]報道的951例晚期肺腺癌研究顯示,BRAF突變率為2.1%,多見于吸煙患者,其中81%為V600E突變,比較BRAF突變與野生型患者的預后,未發(fā)現(xiàn)OS差異。Cui等[16]對含有11,711例NSCLC患者的16項研究進行meta分析,BRAF總體突變率為2.6%,與腺癌有顯著相關性(P<0.000,1),BRAFV600E突變在女性(P=0.004)和從不吸煙者(P<0.001)中更常見。上述研究由于人種差異、檢查方法不同,結果存在不一致,但總的來說,V600E突變是BRAF突變的主要類型,多見于女性、腺癌患者,與預后的關系尚不十分明確,部分研究提示與預后呈負相關。

    3 BRAF V600突變的治療進展

    3.1 維羅非尼 維羅非尼作為BRAF特異性抑制劑,2011年被食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準治療具有BRAFV600E突變的不可切除及轉移性惡性黑色素瘤。Hyman等[17]最先報道了維羅非尼在非惡黑惡性腫瘤領域的II期研究(VE-BASKET),這也是首個基于組織學分類的籃子研究,在腫瘤治療領域具有里程碑的意義。全球23個中心共入組BRAFV600突變的非惡黑惡性腫瘤(包括NSCLC 20例以及結直腸癌、乳腺癌等7個隊列)122例。NSCLC患者應用維羅非尼單藥治療,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為42%(95%CI: 20%-67%),中位PFS為7.3個月(95%CI:3.5-10.8),12個月OS為66%(95%CI: 36-85),高于其他類型腫瘤。常見不良反應有皮疹、乏力和關節(jié)疼痛(40%)。維羅非尼在這項前瞻性研究中體現(xiàn)出了較好的療效和安全性,BRAFV600突變有望成為NSCLC新的治療靶點。

    研究者隨后對NSCLC隊列進行擴展,共納入62例BRAFV600突變患者(包括8例初治患者),均接受維羅非尼單藥治療。最終結果在2017年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)大會報告,經治患者ORR為37.0%(95%CI: 24.3%-51.3%),中位PFS為6.1個月(95%CI: 5.1-8.3),中位OS為15.4個月(95%CI: 8.2-22.6);初治患者的ORR為37.5%(95%CI:8.5%-75.5%),中位PFS可達到12.9個月(95%CI:4.0-NE),中位OS尚未成熟。較經治患者而言,初治患者的PFS顯著延長,顯示了維羅非尼具有很好的療效,值得進一步探索。

    MyPathway是一個多中心、非隨機、多隊列的IIa期試驗[18],旨在評估適應證以外靶向藥物用于含有特定基因變異腫瘤的療效。入組患者不限瘤種,但必須含有BRAF、HER2、Hedgehog通路等變異,其中BRAF突變采用下一代測序(next generation sequencing,NGS)檢測,突變患者接受維羅非尼單藥治療。研究共入組251例患者,覆蓋35種不同腫瘤類型,包括BRAF突變NCSLC患者21例,其中V600突變(均為V600E突變)14例,皆為復發(fā)患者。BRAFV600E突變患者的療效與VE-BASKET研究及ACSE研究[19]結果較為一致,ORR 43%,中位緩解持續(xù)時間(duration of response,DOR)5個月,而非BRAFV600突變者的總體人群有效率只有4%。目前,該研究仍在繼續(xù),由于BRAF非V600突變患者療效較差,BRAF突變隊列中將不再入組該類患者。

    上述幾項研究,證實了籃子試驗的潛在價值,維羅非尼用于含BRAFV600這一低頻突變的NSCLC,顯現(xiàn)出令人鼓舞的療效,后續(xù)研究的結果值得期待。

    3.2 達拉非尼±曲美替尼 達拉非尼作為另一種BRAF抑制劑,是FDA繼維羅非尼后批準的第二個治療伴有BRAFV600E突變的轉移性黑色素瘤的靶向藥物。Planchard教授團隊開展了一項達拉非尼單藥或聯(lián)合用于晚期BRAFV600E突變NSCLC(BRF 113928)的II期試驗,結果令人欣喜。研究分為兩個階段。第一階段對經治BRAFV600E突變的NSCLC患者行達拉非尼單藥治療,其中8例評效PR,ORR為40%(8/20),達到主要終點,成功啟動第二階段研究。

    在第二階段,分為以下三個隊列進行評估:達拉菲尼單藥組(隊列A),達拉非尼與曲美替尼聯(lián)合治療經治患者組(隊列B)及達拉非尼與曲美替尼聯(lián)合治療初治患者組(隊列C)。

    在隊列A中,達拉菲尼單藥治療84例BRAFV600E突變晚期NSCLC患者(其中78例為經治患者),ORR為33%(95%CI: 23%-45%),DCR為58%(95%CI:46%-67%),DOR為9.6個月(95%CI: 5.4-15.2)[20]。6例一線治療患者的療效更為突出,4例獲得PR,PFS分別為4.5個月、8.6個月、11.0個月和16.6個月。達拉非尼成為首個在BRAF突變的NSCLC前瞻性研究中顯示有活性的藥物。嚴重不良反應見于42%的患者,其中皮膚鱗狀細胞癌、乏力和基底細胞癌最為常見。

    曲美替尼是MEK 1/2可逆性抑制劑,主要通過對MEK蛋白的作用,影響MAPK通路,抑制細胞增殖。在BRAFV600E突變或BRAFV600K突變的晚期黑色素瘤患者中,針對BRAF突變和MEK蛋白的達拉非尼聯(lián)合曲美替尼的雙重MAPK途徑抑制治療,對比達拉非尼單藥,ORR分別為69%和53%,PFS分別為11.0個月和8.8個月(P<0.01)[21]。體外研究證實,MEK-TKI曲美替尼單藥對BRAFV600E突變NSCLC細胞系中有效[22]。沿用黑色素瘤的成功經驗,隊列B中,給予經治晚期BRAFV600E突變NSCLC患者達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療,ORR為67%(95%CI: 53%-79%),中位PFS為9.7個月(95%CI:6.7-16.6),6個月OS為82%[23]。這兩藥的組合,出現(xiàn)嚴重不良反應者占比56%,其中發(fā)熱最為常見(16%),其他包括貧血、精神異常、惡心及皮膚鱗狀細胞癌等?;谝陨辖Y果,歐盟委員會及美國FDA于2017年4月及6月相繼批準達拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAFV600突變晚期或轉移性NSCLC患者[24]。

    該聯(lián)合方案繼續(xù)用于初治晚期BRAFV600E突變NSCLC患者(隊列C)[25],經過中位15.9個月隨訪,ORR為64%(95%CI: 46%-79%),DCR為75%(95%CI:58%-88%),中位PFS為10.9個月(95%CI: 7.0-16.6),中位OS為24.6個月(95%CI: 12.3-未達到),遠遠優(yōu)于傳統(tǒng)化療。3/4級不良反應占比56%,包括發(fā)熱、嘔吐、轉氨酶升高、低血壓等,與傳統(tǒng)化療相比,耐受性好。在BRAFV600E突變轉移性NSCLC患者的一線治療中,達拉非尼聯(lián)合曲美替尼具有優(yōu)異的療效,可管理的安全性,使得BRAFV600E成為轉移性NSCLC的第四個基因組生物標志物,寫入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南,這是肺癌靶向治療領域又一重要的里程碑。

    2018年5月前后1周內,美國FDA先后批準達拉非尼與曲美替尼聯(lián)合治療用于治療無法手術切除的BRAFV600E突變陽性的晚期甲狀腺未分化癌,以及用于BRAFV600突變的III期黑色素瘤患者的術后輔助治療[26],這一強強組合在肺癌輔助治療領域是否能夠爭得一席之地,值得期待。

    3.3 其他藥物 在歐洲EURAF回顧性多中心隊列研究中[27],晚期BRAF突變肺癌患者絕大多數(shù)經歷過一線化療。靶向用藥包括維羅非尼、達拉非尼或索拉非尼。在BRAF突變中,V600E占83%,ORR為53%,PFS和OS分別為5個月和10.8個月。接受索拉非尼治療的1例患者達到PR。

    4 BRAF非V600突變的治療進展

    BRAF抑制劑可有效抑制V600突變單體,而在非V600突變的二聚體中,藥物只能結合其中一個位點,顯著降低對第二位點的親和力及對下游ERK的抑制作用。因此,從理論上來講,BRAF非V600突變的腫瘤對BFAF抑制劑不敏感,體外實驗也驗證了這一點[6]。在歐洲EURAF隊列研究中,6例NSCLC患者為BRAF非V600E突變,PFS及OS遠遠低于V600E突變患者;但是,1例G596V突變患者應用維羅非尼獲得了PR。作者認為,位于BRAF激酶的活化區(qū)域之內(密碼子596-600)突變可能對BRAF抑制劑敏感[27]。另外,BRAF非V600E突變常常與RAS突變同時存在[28],也可能是耐藥的原因之一。

    在黑色素瘤的臨床研究中,BRAF非V600E突變者對BRAF抑制劑耐藥,但對MEK抑制劑有效。在NSCLC細胞系的研究發(fā)現(xiàn),單藥曲美替尼在BRAF非V600E突變細胞系可上調AKT信號通路,提示該細胞系對單藥MEK抑制劑耐藥;當應用曲美替尼聯(lián)合維羅非尼處理細胞系時,AKT通路沒有上調,提示在BRAF非V600E突變的細胞系,聯(lián)合治療可能優(yōu)于單藥曲美替尼[29]。Chen等[30]發(fā)現(xiàn),BRAF缺失細胞對BRAF抑制劑維羅非尼耐藥但對RAF二聚體抑制劑LY3009120敏感。在BRAF缺失的腫瘤模型中,LY3009120使腫瘤生長退化。對于BRAF缺失或BRAF作為二聚體發(fā)揮功能的其他非典型BRAF突變的患者來說,LY3009120是一種潛在的治療選擇。目前,尚未檢索到MEK抑制劑靶向治療BRAF非V600E突變型NSCLC的臨床研究結果。

    5 BRAF抑制劑耐藥機制及耐藥后策略

    BRAF抑制劑對BRAFV600E突變的NSCLC患者療效確切,但大部分患者不可避免會產生耐藥。黑色素瘤中BRAF抑制劑的耐藥機制較為明確,原發(fā)耐藥機制主要包括:RAC1突變、PTEN缺失、細胞周期蛋白調控紊亂和微環(huán)境的變化等。繼發(fā)耐藥機制分為依賴MAPK/ERK通路及不依賴MAPK/ERK通路兩種,前者包括NRAS體細胞激活突變,BRAF蛋白激酶的截斷、擴增或融合,MEK繼發(fā)突變激活ERK、BRAF擴增等;后者包括RTK過度表達,PI3K/AKT信號通路活性上調等[31-33]。在結直腸癌,盡管5%-8%患者攜帶BRAFV600突變,但對BRFA抑制劑原發(fā)耐藥,機制可能與EGFR途徑激活MAPK信號通路有關。

    BRAF抑制劑在NSCLC的耐藥機制尚未完全闡明。為探討B(tài)RAFV600E突變NSCLC對達拉非尼的繼發(fā)耐藥原因,Kim等[34]用MV522 NSCLC細胞(V600E)建立達拉非尼耐藥(GSR)細胞株,之后用達拉非尼作用于GSR細胞,發(fā)現(xiàn)該細胞EGFR上調,激活EGFR-RAS-CRAF通路,并持續(xù)激活ERK1/2,增強EGFR介導的RAS活性,導致BRAF-CRAF二聚體的形成和CRAF的反式激活。研究者發(fā)現(xiàn),ERK1/2的持續(xù)激活部分依賴于受體相互作用蛋白激酶-2(receptor interacting protein kinase-2,RIP2)的活性,但不依賴MEK1/2的活性。BRAF和EGFR抑制劑聯(lián)合應用,可阻斷ERK信號的再激活,體外和體內試驗中均可增加療效,可嘗試對BRAF繼發(fā)耐藥的NSCLC(V600E)患者聯(lián)合應用BRAF和EGFR抑制劑治療。

    Abravanel[35]報道1例62歲的女性晚期肺腺癌患者,腫瘤組織PD-L1表達90%,采用>400個腫瘤相關基因的NGS測序提示,組織及血漿均存在BRAFV600E突變。患者一線化療及二線帕母單抗治療后,疾病進展,應用達拉非尼聯(lián)合曲美替尼,靶病灶PR,然而,在21周后,肺部及胸部出現(xiàn)新發(fā)病灶。胸壁結節(jié)的切除活檢證實為轉移性肺腺癌,組織和血漿的二次檢測顯示,除了原始的BRAFV600E突變外,還繼發(fā)了NRAS q61k突變,提示顯性/克隆性耐受機制。在NSCLC中聯(lián)合應用BRAF和MEK抑制劑的情況下,耐藥是否與克服MAPK通路的抑制有關,比如激活其他RAF家族成員或激活PI3K通路,有待進一步研究。

    關于耐藥后策略,科學家也進行了一系列探索。Comunanza[36]團隊發(fā)現(xiàn),在BRAF突變小鼠模型,BRAF和VEGF的聯(lián)合抑制導致腫瘤凋亡、持久的腫瘤反應、肺定植減少并延遲對BRAF抑制劑plx 4720的獲得性耐藥。Xue等[33]發(fā)現(xiàn)ERK抑制劑與RAF、MEK抑制劑間歇應用于小鼠肺及黑色素瘤移植瘤模型的協(xié)同作用,認為這種給藥方式值得耐藥患者嘗試。Smida等[37]毛細血管擴張性共濟失調癥突變(ataxia telangiectasia-mutation,ATM)的丟失會增強KRAS或BRAF突變型肺癌細胞對MEK抑制的敏感性,因此,肺癌的ATM突變狀態(tài)可能成為MEK抑制劑應答的生物標志物。Ross等[38]在體外研究中證實,絲氨酸生物合成是腫瘤細胞對BRAF抑制劑耐藥的關鍵因素,同時,也驗證了吉西他濱預處理可作為NSCLC細胞系對維羅非尼或達拉非尼耐藥的敏化步驟。

    6 小結

    BRAF基因突變不僅是EGFR-TKI耐藥后的機制之一,亦是原發(fā)致癌驅動基因及靶向治療的重要靶點。BRAF抑制劑及MEK抑制劑在BRAFV600E突變NSCLC患者中成效顯著,已被寫入NCCN指南。但在BRAF抑制劑耐藥之后,需要更多相關研究為我們提供治療策略。未來,隨著基因檢測技術的飛速發(fā)展及分子生物學的不斷進步,相信針對BRAF基因在NSCLC治療、預后等方面的研究會有更大進步。

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