驅動基因陰性非小細胞肺癌腦轉移免疫治療的研究進展

張爽 柳菁菁 楊長良 李雙 綜述 程穎 審校

1 前言

分子靶向藥物使驅動基因陽性非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer,NSCLC）患者取得生存獲益的同時，也為腦轉移患者帶來希望。然而驅動基因陰性NSCLC腦轉移的治療一直是困擾研究者和臨床醫(yī)生的難題。與驅動基因陽性NSCLC腦轉移不同，驅動基因陰性NSCLC發(fā)生腦轉移的比例略低，占20%左右[1,2]，累計腦轉移發(fā)生率在28%-38%[3,4]，且更常見于單發(fā)或者較少數目的腦轉移[1,5]。目前，局部放療仍然是驅動基因陰性NSCLC腦轉移的標準治療選擇，化療、貝伐珠單抗也是重要的治療手段，但是療效有限，生存期不足8個月[1,3-5]，而且耐受性差。因此，迫切需要新的療法改善驅動基因陰性NSCLC腦轉移患者的治療現狀。

免疫治療在NSCLC領域取得了突破性進展，從最初的Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab獲批用于NSCLC二線治療，到Pembrolizumab單藥、Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療無EGFR突變和ALK融合突變晚期NSCLC，再到Durvalumab用于放化療后III期NSCLC的維持治療，免疫靶向治療已經成為NSCLC治療中不可或缺的部分。然而，免疫靶向藥物在特殊人群——驅動基因陰性NSCLC腦轉移患者中發(fā)揮的作用仍然不明確。

2 免疫靶向藥物單藥治療NSCLC腦轉移患者

在NSCLC免疫靶向治療的臨床研究中，雖然多數并未排除腦轉移患者，但對納入的腦轉移患者進行了嚴格的限定，要求無需使用激素治療，大部分研究排除有癥狀腦轉移和癌性腦膜炎的患者。已經發(fā)表的NSCLC免疫靶向治療的臨床研究中，腦轉移患者入組比例較低，僅占10%左右[6-13]。目前，免疫靶向治療腦轉移的結果主要來自臨床研究亞組分析及回顧性研究結果，除了KEYNOTE 024研究為NSCLC一線治療且納入驅動基因陰性患者外，其余的研究均為二線及以上治療的患者，研究納入部分TKI治療進展的驅動基因陽性NSCLC，這些研究中是以高加索裔為主，突變人群比例低，研究中對腦轉移患者是否存在驅動突變未進行嚴格區(qū)分。

OAK研究[12]是一項Atezolizumab對比多西他賽治療經治晚期NSCLC的3期臨床研究。Atezolizumab組和多西他賽組分別納入38例和47例無癥狀、既往進行局部治療后穩(wěn)定的腦轉移患者。與多西他賽治療相比，Atezolizumab治療腦轉移患者可以降低39%的疾病進展風險，減少45%的死亡風險[14]。對于無癥狀、既往接受局部治療穩(wěn)定的腦轉移患者，Atezolizumab治療較化療有顯著的總生存（overall survival,OS）獲益。OAK研究亞組結果支持進一步開展Atezolizumab治療NSCLC腦轉移患者的臨床研究。

匯集CheckMate 017（3期研究）、CheckMate 057（3期研究）、CheckMate 063（2期研究）3項研究的Nivolumab治療經治晚期NSCLC的匯總分析[15]中納入971例患者，Nivolumab治療組544例患者，腦轉移患者46例，多西他賽治療組427例，腦轉移患者42例，對腦轉移患者進行亞組分析發(fā)現，Nivolumab治療組和多西他賽治療組3個月出現中樞神經系統(tǒng)（central nervous system,CNS）新病灶的比例分別為7%和12%，6個月出現CNS新病灶的比例分別為13%和17%，中位OS分別為8.4個月和6.2個月。與化療相比，Nivolumab單藥治療經治腦轉移有改善OS和降低顱內新病灶發(fā)生的趨勢。

KEYNOTE 024研究[11]是一項Pembrolizumab一線治療PD-L1高表達驅動基因陰性晚期NSCLC的3期研究。研究中納入CNS轉移患者，Pembrolizumab組18例，化療組10例。這部分患者中Pembrolizumab治療組在無進展生存期（progression-free survival,PFS）和OS上均有獲益趨勢。

一些回顧性研究也分析了免疫靶向藥物治療NSCLC腦轉移的療效。目前的數據主要來自Nivolumab治療的經驗。一項來自以色列的研究[16]中納入260例晚期NSCLC患者，其中CNS轉移患者55例，CNS轉移患者和無CNS轉移患者的中位OS分別為7.0個月和5.2個月（P=0.5），可見腦轉移NSCLC患者接受Nivolumab治療的生存獲益與無腦轉移患者相似。意大利Nivolumab治療的擴展應用計劃（Expanded Access Programme,EAP）項目分別對晚期肺鱗癌[17]和晚期非鱗癌NSCLC[18]進行研究。肺鱗癌研究納入371例經治的IIIb期/IV期患者，其中37例為無癥狀腦轉移患者，Nivolumab治療CNS患者客觀緩解率（objective response rate,ORR）為19%，疾病控制率（disease control rate,DCR）為49%，1年的OS率為35%，1年PFS率為31%[17]。在Nivolumab治療晚期非鱗癌NSCLC的研究中納入1,588例患者，其中409例無癥狀腦轉移患者，研究發(fā)現CNS轉移患者的ORR為17%，DCR為40%，中位OS為8.6個月，1年的OS率為43%[18]。這兩項研究中Nivolumab治療無癥狀腦轉移NSCLC的療效分別與Nivolumab治療肺鱗癌和非鱗癌隨機對照3期臨床研究、CheckMate 017研究和Checkmate 057研究的結果相似，提示Nivolumab對顱內外病灶同樣有效。

以上亞組分析或者回顧性分析，樣本量有限，CNS轉移，尤其是驅動基因陰性NSCLC能否從免疫靶向治療中獲益還需要大樣本的、隨機對照的臨床研究進行評估。

目前專門針對NSCLC腦轉移的前瞻性研究非常有限。FIR研究[13]探討Atezolizumab治療PD-L1表達的局部進展或轉移性NSCLC的療效，該研究包含3個隊列，其中一個隊列納入≥2線，接受過治療的腦轉移患者，目前入組13例，ORR為23%，中位PFS和OS分別為4.3個月和6.3個月。CheckMate-012研究[15]同樣有一個隊列針對腦轉移患者，納入≥1個無癥狀CNS轉移，未進行局部治療的NSCLC接受Nivolumab，入組的12例患者中1例獲得完全緩解（complete response,CR），1例獲得部分緩解（partial remission,PR），ORR為16.7%，中位OS為8.0個月，中位PFS為1.6個月。以上研究結果提示對于NSCLC伴有無癥狀CNS轉移的患者或許可從單藥Nivolumab治療中獲益。

在Pembrolizumab治療CNS轉移的前瞻性2期研究[19]中納入至少有1個未經治療或進展的5 mm-20 mm的CNS轉移灶，無中樞癥狀或者不需糖皮質激素治療的PD-L1陽性的NSCLC，18例患者中腦轉移的ORR為33%，總ORR為33%，這項研究初步證實Pembrolizumab對選擇性NSCLC腦轉移病灶有效，顱內病灶與顱外病灶的緩解率具有一致性。

從目前的研究結果看，對于存在C N S轉移的NSCLC患者，免疫靶向單藥已初步顯示出臨床獲益，Atezolizumab的生存獲益最為突出，PD-L1抑制劑和PD-1抑制劑對于CNS轉移的療效是否有差異還需要進一步探索。

3 免疫靶向治療CNS轉移的聯(lián)合策略

局部放療是腦轉移的標準治療方法，免疫治療與放療聯(lián)合是否能夠進一步提高療效呢？研究發(fā)現放療促進腫瘤和周圍組織釋放各種因子，導致腫瘤細胞發(fā)生免疫原性死亡，活化抗原提呈細胞，使各種細胞因子釋放，激活T細胞，同時腫瘤細胞表達主要組織相容性復合物I（major histocompatibility complex type I,MHC I）、鈣網蛋白等，促進免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞[20]。

KEYNOTE-001研究[10]是Pembrolizumab單藥治療經治晚期NSCLC的1期研究，該研究對免疫治療前接受放療的單中心數據二次分析發(fā)現[21]，42例患者接受放療，其中38例接受顱外放療，4例接受顱內放療，55例患者沒有接受放療，接受放療患者與未接受放療患者的中位PFS分別為4.4個月和2.1個月（P=0.019），中位OS分別為10.7個月和5.3個月（P=0.026），可見免疫治療聯(lián)合放療可使晚期NSCLC患者獲得更長的PFS和OS，免疫治療聯(lián)合放療在NSCLC發(fā)揮協(xié)同作用。

一些回顧性研究分析了免疫治療聯(lián)合放療在CNS轉移的NSCLC中的療效。一項研究[22]納入17例接受免疫靶向治療和立體定向放療（stereotatic radiosurgery treatment,SRS）治療的NSCLC，從放療開始的OS為5.6個月，從診斷開始的OS為17.9個月，免疫治療前或治療中進行SRS的患者和免疫治療后進行SRS的患者6個月顱內ORR分別為57%和0%，可見免疫治療聯(lián)合放療，尤其免疫治療前或同步接受SRS能夠使CNS轉移得到控制。另一項回顧性研究[23]分析了260例存在腦轉移的實體瘤患者接受SRS的療效，納入NSCLC患者157例，黑色素瘤70例，腎癌33例，其中有30%（79例）的患者同時接受了免疫靶向治療。研究發(fā)現僅接受SRS患者（181例），SRS同時聯(lián)合免疫治療患者（28例）和SRS非同步聯(lián)合免疫治療患者（51例）的中位OS分別為12.9個月、24.7個月和14.5個月，1年PFS率分別為82%、79%和88%，新出現腦轉移的中位數目分別為4（范圍：0-96）、4（范圍：0-26）和2（范圍：0-11），研究認為免疫治療與SRS同步治療能夠改善CNS轉移患者的OS，減少新的顱內病灶出現。可見免疫靶向治療聯(lián)合SRS，尤其是同步治療具有更好的抗腫瘤活性，期待前瞻性研究進一步驗證。

研究者在關注免疫靶向治療聯(lián)合放療療效的同時也關注是否增加了毒性。一項回顧性分析[24]對163例接受顱內放療NSCLC CNS轉移患者的安全性進行了評估，其中50例接受了免疫靶向治療，與顱內放療相比，聯(lián)合治療顱內放射毒性的發(fā)生率相似，提示CNS轉移患者接受顱內放療聯(lián)合免疫治療是安全可行的。但另一項回顧性研究[25]發(fā)現SRS聯(lián)合免疫靶向治療較SRS單獨治療CNS轉移癌發(fā)生有癥狀放射性腦壞死的比例明顯增高，分別為20%（23/115）和6.8%（25/365），研究提示免疫治療聯(lián)合SRS需要慎重選擇。

回顧性研究中，免疫靶向治療聯(lián)合放療在NSCLC腦轉移患者初步看到協(xié)同作用，但仍在探索階段，有3項前瞻性研究正在進行（表1），除了需要進一步驗證療效外，免疫與放療聯(lián)合的最佳時序、聯(lián)合治療的劑量，相關毒性以及適合的人群也是未來需要解決的問題。

免疫靶向治療與其他藥物的聯(lián)合治療CNS轉移瘤也在探索中，包括免疫聯(lián)合抗血管[26]、免疫與免疫聯(lián)合[27]、免疫聯(lián)合透過血腦屏障化療藥物的聯(lián)合[28]治療腦膠質瘤、黑素瘤的研究。目前還缺少免疫靶向治療聯(lián)合其他藥物在NSCLC腦轉移患者的數據，來自其他實體瘤的小樣本研究的初步結果看到免疫靶向治療聯(lián)合其他藥物對顱內病灶控制充滿前景，值得在NSCLC CNS轉移人群中進行進一步研究。目前免疫治療聯(lián)合貝伐珠單抗（NCT02681549）和雙免疫治療（checkmate819研究特殊人群隊列）CNS轉移NSCLC的前瞻性研究正在進行。

表1 正在進行的腦轉移性NSCLC放射治療和免疫治療研究綜述Tab 1 Summary of ongoing studies combining radiation therapy and immunotherapy in NSCLC with brain metastases

4 CNS轉移免疫治療優(yōu)勢人群篩選

免疫靶向治療顱內轉移瘤同樣需要篩選適合的人群，尋找理想的標志物。一些研究已經發(fā)現PD-L1表達情況與免疫治療療效相關，PD-L1表達能否預測免疫治療對CNS轉移的療效？在Pembrolizumab治療存在腦轉移的NSCLC和黑色素瘤的前瞻性2期研究[19]中，要求納入的NSCLC患者最近一次系統(tǒng)治療前任何部位的腫瘤組織PD-L1陽性（≥1%），研究發(fā)現顱內病灶的應答率與顱外病灶的應答率一致，是否提示顱外病灶PD-L1表達可作為篩選CNS轉移患者接受免疫靶向治療的標志物？然而現有的研究也提示，肺部原發(fā)灶與腦轉移灶的免疫表型存在差異。一項納入11例原發(fā)灶與腦轉移灶配對標本的EGFR突變陰性的NSCLC患者的回顧性分析[29]發(fā)現，配對標本中PD-L1的表達不一致率為36.3%。梅奧診所的一項納入73例NSCLC原發(fā)灶和腦轉移灶的分析[30]中發(fā)現不僅顱內外腫瘤細胞PD-L1表達不一致，顱內外腫瘤組織中侵潤的淋巴細胞上PD-L1表達也存在差異。除了PD-L1表達外，研究者也探索了腫瘤侵潤淋巴細胞、腫瘤突變負荷（tumor mutation burden,TMB）、新抗原負荷等免疫治療相關標志物在原發(fā)灶與腦轉移灶之間的異質性。一項回顧性研究[31]分析了20例原發(fā)灶與腦轉移的配對標本，研究發(fā)現，與原發(fā)灶相比，腦轉移灶侵潤的T淋巴細胞克隆數更少，其中13對NSCLC原發(fā)灶與CNS轉移灶配對標本DNA測序，TMB在CNS轉移灶更高，而在新抗原負荷的分析了中發(fā)現原發(fā)灶與轉移灶沒有明顯差異?？梢?，顱外病灶不能完全代替CNS轉移灶進行患者接受免疫治療的篩選，但是CNS轉移灶腫瘤組織獲取困難，需要尋找CNS轉移灶免疫微環(huán)境理想的替代標本。腦脊液可能是探索顱內病灶免疫狀態(tài)的窗口，但是目前缺少腦脊液中免疫標志物的研究，此外，外周血中特定的免疫細胞亞群或細胞因子能否成為腦轉移患者接受免疫治療療效預測的標志物也是未來探索的方向。

5 總結

免疫靶向治療在NSCLC治療領域快速崛起，從目前小樣本的亞組分析和回顧性研究中，已見到部分NSCLC腦轉移患者能夠從免疫靶向治療中獲益，專門針對NSCLC CNS轉移免疫靶向治療的前瞻性研究正在進行。免疫靶向治療在NSCLC中的特殊人群—驅動基因陰性腦轉移患者能否再下一城，續(xù)寫新的神話值得期待。聯(lián)合治療是免疫治療的發(fā)展趨勢，在其他瘤種CNS轉移治療充滿前景，NSCLC腦轉移中免疫聯(lián)合策略一樣炙手可熱。CNS轉移免疫靶向治療優(yōu)勢人群篩選勢在必行，理想的標志物是什么，腦脊液、外周血能否代替腦轉移腫瘤組織用于標志物篩選等諸多問題有待探索。