基于醫(yī)學(xué)工程學(xué)的放射組學(xué)研究應(yīng)用探討

劉沁峰，劉偉軍，王云鵬，于斌，高翔宇，王濤

陜西省人民醫(yī)院 a. 醫(yī)學(xué)裝備部；b. 放射科，陜西 西安 710068

引言

近些年來，隨著醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)成像技術(shù)逐步發(fā)展成熟，各種高端的數(shù)字醫(yī)學(xué)成像設(shè)備比如多排螺旋CT、核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、PETCT 等被廣泛用于臨床檢查和科研工作，數(shù)字醫(yī)學(xué)影像技術(shù)已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要分支和基礎(chǔ)研究方向。然而，現(xiàn)在臨床上對(duì)數(shù)字醫(yī)學(xué)影像的應(yīng)用還主要靠醫(yī)生根據(jù)影像上顯示病灶的形態(tài)、大小、分布、密度、信號(hào)、強(qiáng)化模式、與正常組織的關(guān)系進(jìn)行判斷和解讀，閱片的結(jié)果準(zhǔn)確性很大程度上取決于醫(yī)生的知識(shí)儲(chǔ)備和經(jīng)驗(yàn)積累，具有較強(qiáng)的主觀局限性，無法滿足精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的需要。另外，隨著醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)量的不斷增加，如何從海量的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)中挖掘更深層次有價(jià)值的信息，精準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤等疾病的診療指導(dǎo)，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亟待解決的問題之一[1]。在這樣的情況下，在醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域誕生了一門以醫(yī)學(xué)影像為研究對(duì)象的新興學(xué)科——放射組學(xué)（又稱為影像組學(xué)）。

1 放射組學(xué)的概念形成

2003 年，Baumann 等[2]人 提 出 放 射 基 因 組 學(xué)（Radiogenomics）的概念，并由后人逐步建立了類似放射組學(xué)的研究方法。2008 年，Diehn 等[3]人通過研究發(fā)現(xiàn)基因特征和影像特征具有高度的關(guān)聯(lián)特征。2012 年，Lambin 等[4]受到放射基因組學(xué)的啟發(fā)，首先提出了Radiomics 的概念，即放射組學(xué)或者影像組學(xué)。放射組學(xué)就是用計(jì)算機(jī)圖像處理技術(shù)，從醫(yī)學(xué)影像中高通量地提取分析大量的定量特征數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)信息來綜合評(píng)價(jià)腫瘤的各種異質(zhì)特征的一門新興學(xué)科，它可以對(duì)腫瘤的臨床診斷和治療做出特定的有效指導(dǎo)，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的一種重要的醫(yī)學(xué)工程學(xué)研究方法。

2 放射組學(xué)的研究過程

放射組學(xué)的研究過程主要包括：圖像的采集和獲取，圖像的分割，特征提取和量化，特征選擇，預(yù)測模型建立及驗(yàn)證。由于放射組學(xué)是以醫(yī)學(xué)工程學(xué)為基礎(chǔ)，涉及醫(yī)學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)及機(jī)器學(xué)習(xí)的各類算法，放射組學(xué)研究的每一個(gè)過程都具有很高的挑戰(zhàn)性，需要多學(xué)科相關(guān)專業(yè)技術(shù)專家緊密合作來完成[5]。放射組學(xué)研究過程如圖1 所示[6]。

圖1 放射組學(xué)研究步驟

2.1 圖像的采集和獲取

在放射組學(xué)研究中，圖像的采集來源主要包括X 線成像、CT 成像、核磁共振成像、超聲成像、核醫(yī)學(xué)成像等。然而，在實(shí)際的圖像采集過程中，由于不同機(jī)構(gòu)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集使用的儀器設(shè)備、參數(shù)設(shè)置、重建算法、掃描序列等的不同，即便面對(duì)同一個(gè)圖像采集任務(wù)，不同的操作人員進(jìn)行采集，獲得的數(shù)據(jù)仍有較大差異。因此，在放射組學(xué)圖像采集中，將掃描參數(shù)和掃描要求細(xì)致化、規(guī)范化，有利于獲得標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量統(tǒng)一的圖像數(shù)據(jù)[7]。

2.2 圖像的分割

圖像分割是把采集到的圖像劃分出特定的感興趣區(qū)域（Region Of Interest，ROI，在醫(yī)學(xué)研究中特指病灶區(qū)）的技術(shù)和過程[8]，是放射組學(xué)研究中最關(guān)鍵的一環(huán)。圖像分割方法包括人工分割，半自動(dòng)分割和全自動(dòng)分割。

人工分割指醫(yī)生直接在醫(yī)學(xué)影像上通過圖形編輯軟件勾畫輪廓，人工分割質(zhì)量的高低取決于操作人員的經(jīng)驗(yàn)積累和即時(shí)判斷，需要耗費(fèi)大量的人工操作時(shí)間，且分割的結(jié)果難以重現(xiàn)。

半自動(dòng)分割將計(jì)算機(jī)的算法處理與醫(yī)學(xué)工作者的醫(yī)學(xué)知識(shí)經(jīng)驗(yàn)結(jié)合，通過人機(jī)交互進(jìn)行圖像分割處理，大大提升了圖像分割效率。目前常用的半自動(dòng)分割軟件有3D Slicer 和ITK-Snap[9]。3D Slicer 具有多模態(tài)圖像的三維可視化功能，具有DTI 與MRI 多種圖像的分析算法，兼容多種醫(yī)學(xué)影像文件格式，可以精確進(jìn)行醫(yī)學(xué)圖像分割，影像學(xué)專家研究實(shí)踐表明，使用3D Slicer 進(jìn)行半自動(dòng)分割的精確度很高，并且比人工分割有更好的可重復(fù)性；ITKSnap 是專業(yè)的圖像分割軟件，專注于圖像分割功能的開發(fā)，它采用主動(dòng)輪廓法對(duì)醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)行半自動(dòng)分割，支持一次在三個(gè)正交平面的分割，支持多種不同的3D 圖像格式，具有很好的交互性和易用性。

全自動(dòng)分割則完全脫離了人工干預(yù)，由計(jì)算機(jī)自動(dòng)完成圖像分割，這種情況下進(jìn)行的圖像處理具有很高的可重復(fù)性，但大部分自動(dòng)分割軟件的算法復(fù)雜，在很多情況下，圖像分割的質(zhì)量也不高，如何將全自動(dòng)分割算法進(jìn)一步優(yōu)化，得到更精確的分割結(jié)果是醫(yī)學(xué)圖像處理的一個(gè)重要研究方向。

2.3 放射組學(xué)特征提取和量化

特征提取是通過檢查ROI 中的每一個(gè)體素來驗(yàn)證是否符合特征，放射組學(xué)特征包括形態(tài)學(xué)特征、一階灰度直方圖特征、二階和高階紋理特征、基于濾波或變換的特征等[10]。

放射組學(xué)形態(tài)學(xué)特征包括：ROI 的最長直徑、球形度、表面積、體積、緊密度、球形不均勻度、偏心度、硬度等，轉(zhuǎn)化為我們易于理解記錄的語言即包括腫瘤的尺寸、形狀、位置、血管分布、壞死情況、毛刺等。

放射組學(xué)一階灰度直方圖特征也可稱為強(qiáng)度特征，通過ROI 內(nèi)的體素強(qiáng)度分布的分析計(jì)算來得到相關(guān)的特征，與相鄰交互體素?zé)o關(guān)[11]。一階灰度直方圖特征包括：最大值、最小值、平均值、銳利度、熵、標(biāo)準(zhǔn)差、方差、平均絕對(duì)偏差、偏度、峰度等，其中偏度用于衡量直方圖較于均值的不對(duì)稱程度，銳利度用于衡量直方圖的銳度，標(biāo)準(zhǔn)差、方差、平均絕對(duì)偏差用于衡量灰度級(jí)與平均值的偏離程度，能量和熵能夠反映圖像中所包含信息量的大小[12]。

放射組學(xué)的二階紋理特征是用來描述圖像中體素的空間分布關(guān)系的特征，算法有灰度共生矩陣（Gray Level Co-Occurence Matrix，GLCM）和灰度游程矩陣（Gray Level Run Length Matrix，GLRLM）等[13]。GLCM 描述了具有一定空間位置關(guān)系的兩個(gè)體素強(qiáng)度的聯(lián)合分布，相當(dāng)于兩個(gè)體素強(qiáng)度的二階直方圖；GLRLM 描述了在某方向上連續(xù)相同強(qiáng)度的體素的統(tǒng)計(jì)。

放射組學(xué)的高階紋理特征包括鄰域灰度差異矩陣（Neighborhood Grey-Tone Difference Matrix，NGTDM） 和灰度區(qū)域大小矩陣（Grey-Level Size Zone Matrix，GLSZM）等[14]，NGTDM 描述了每個(gè)體素與相鄰體素的差異，包括忙碌度、粗糙度、對(duì)比度、復(fù)雜度等，GLSZM 描述的是具有同質(zhì)性的區(qū)域特征及變化特性，包括大小區(qū)域和高低灰度區(qū)分布特征等。

從紋理特征在醫(yī)學(xué)影像方面的描述中可以得出，通常情況下一階特征是全局尺度上描述腫瘤異質(zhì)性，GLCM 和NGTDM 特征是本地尺度上描述腫瘤異質(zhì)性，而GLRLM和GLSZM 特征是在局部尺度上來描述腫瘤異質(zhì)性。

2.4 放射組學(xué)特征選擇

特征選擇指從所有提取的特征中選取一定的特征形成特征子集，以得到更高質(zhì)量的預(yù)測模型，又稱為特征子集選擇或者屬性選擇。在進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)的過程中，往往會(huì)提取到龐大數(shù)量的特征，這其中存在著一些不相關(guān)的特征，特征數(shù)量越多，計(jì)算機(jī)進(jìn)行特征分析、模型訓(xùn)練所花費(fèi)的時(shí)間也越長，容易產(chǎn)生維度“災(zāi)難”，模型會(huì)更加復(fù)雜，推廣能力也會(huì)大幅下降[15]。特征選擇是將不相關(guān)的、冗余的特征進(jìn)行剔除，從而能夠明顯降低特征個(gè)數(shù)，減少計(jì)算處理時(shí)間，提升預(yù)測模型的精確度。另外，特征選擇將模型簡化，使研究工作者更便于做數(shù)據(jù)處理。

常用的特征選擇方法有估算特征關(guān)聯(lián)法、Fisher 判別法、LASSO Cox 回歸模型法、最大相關(guān)最小冗余法、主成分分析法等[16]。

2.5 放射組學(xué)預(yù)測模型建立及驗(yàn)證

在放射組學(xué)研究中，有些情況下單通過提取特征進(jìn)行分析無法取得有效結(jié)果，往往需要用機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立預(yù)測模型或分類，并進(jìn)行有效性驗(yàn)證。建模過程中常用的軟件工具有：R 語言、Weka、B11、SPSS Modeler 等[17]，研究人員可以根據(jù)自己的基礎(chǔ)和研究對(duì)象不同選擇不同的軟件工具進(jìn)行建模。

機(jī)器學(xué)習(xí)中，邏輯回歸是在影像組學(xué)建立預(yù)測模型較常用的一種方法，邏輯回歸模型分類的思想是找到一個(gè)最能區(qū)分待解決問題的分類超平面[18]。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)中常用的預(yù)測模型還有隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、leave-one out交叉驗(yàn)證、集群分析、自舉法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等[19]。

3 放射組學(xué)的臨床應(yīng)用方向

放射組學(xué)的研究方法能夠深層次發(fā)掘隱藏于醫(yī)學(xué)影像中的各種信息，量化腫瘤的異質(zhì)特征，服務(wù)于臨床診斷，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。放射組學(xué)在臨床方面的應(yīng)用主要有以下幾個(gè)方面。

3.1 腫瘤基因表型預(yù)測

放射組學(xué)研究認(rèn)為微觀基因及蛋白質(zhì)的變化可以在宏觀放射組學(xué)特征上得到解讀，腫瘤的放射組學(xué)特征差異與基因或蛋白質(zhì)的改變嚴(yán)重相關(guān)，基于組學(xué)的方法可以無創(chuàng)性地對(duì)腫瘤患者的基因表型進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測。Segal 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌的28 個(gè)CT 影像放射組學(xué)特征能夠重建78%的基因表達(dá)信息，從而預(yù)測肝癌轉(zhuǎn)移，積極進(jìn)行針對(duì)性治療。Dang 等[21]對(duì)16 例口咽鱗狀細(xì)胞癌患者通過組織病理學(xué)和放射組學(xué)技術(shù)進(jìn)行前瞻性評(píng)估及驗(yàn)證，特征選擇確定了7 個(gè)用于預(yù)測模型的重要紋理變量，建立模型預(yù)測腫瘤抑制因子p53 的狀態(tài)，準(zhǔn)確率為81.3%（P＜0.05）。Yoon 等[22]回顧性研究了539 例經(jīng)病理證實(shí)的肺腺癌患者數(shù)據(jù)，從患者醫(yī)療記錄中檢索臨床病理特征，并檢查ALK（間變性淋巴瘤激酶）/ROS1（c-ros 癌基因1）/RET（轉(zhuǎn)染期間重新排列）融合狀態(tài)，對(duì)這些患者的CT 和PET 影像數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，提取了融合陽性腫瘤預(yù)測模型的重要特征，發(fā)現(xiàn)ALK 基因陽性的該類腫瘤放射組學(xué)特征和ROS1/RET 融合基因陽性的放射組學(xué)特征存在明顯差異。

3.2 病灶組織的良惡性鑒別

在以往的腫瘤篩查治療中，有類似影像表現(xiàn)的良惡性腫瘤主要通過在患者體內(nèi)病灶區(qū)取活檢病理檢查定性，用放射組學(xué)方法對(duì)病灶組織準(zhǔn)確定性能夠盡量避免有創(chuàng)檢查對(duì)病人的身體創(chuàng)傷，幫助醫(yī)生確定最佳治療方法。Pham等[23]從217 例肺癌患者的CT 圖像進(jìn)行放射組學(xué)分析，采用兩種互補(bǔ)的紋理分析方法GLCM（灰度共生矩陣）和SV（實(shí)驗(yàn)半變異函數(shù)）方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)縱膈淋巴結(jié)的良惡性鑒別，AUC（曲線下面積）為0.89，靈敏度為75%，特異性為90%。Brown 等[24]將放射組學(xué)方法用于甲狀腺結(jié)節(jié)的定性，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集包括來自英國劍橋的26 名患者，并且測試數(shù)據(jù)集包括來自美國Memorial Sloan Kettering 癌癥中心的18 名甲狀腺癌患者，通過研究這些患者的3T DWI（擴(kuò)散加權(quán)成像）影像，從ROI 圖像中比較ADC（Apparent Diffusion Coefficient，表觀擴(kuò)散系數(shù)）并從中提取了21 個(gè)紋理特征，建立了線性判別分析（LDA）模型，AUC 為0.97，敏感度為92%，特異性為90%。Yan 等[25]對(duì)血管平滑肌脂肪瘤（AML）、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）和乳頭狀腎細(xì)胞癌（pRCC）的CT 圖像提取紋理特征進(jìn)行非線性判別分析（nLDA），證實(shí)CT 紋理分析是鑒別AML、ccRCC、pRCC 的可靠定量方法（誤差為0.00%～9.30%）。

3.3 腫瘤臨床精準(zhǔn)分級(jí)分期

術(shù)前對(duì)腫瘤準(zhǔn)確地分級(jí)分期，能夠及時(shí)做出針對(duì)性的治療方案，使患者得到精準(zhǔn)有效的護(hù)理和治療。Aerts 等[26]通過從1019 名肺癌或頭頸癌患者的CT 影像中提取440 個(gè)放射組學(xué)特征進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，TNM 分期結(jié)合放射組學(xué)特征分析的預(yù)后評(píng)估效果比單獨(dú)的TNM 分期更好，放射組學(xué)特征分析與TNM 分期相互補(bǔ)充，甚至在獨(dú)立隊(duì)列中比TNM 分期性能更佳。Liu 等[27]采集了73 例經(jīng)病理證實(shí)的食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者術(shù)前的普通CT 和對(duì)比增強(qiáng)CT 影像，分別進(jìn)行紋理分析，獲得6 個(gè)紋理參數(shù)，發(fā)現(xiàn)峰度、偏度和熵等在不同的T 分期、N 分期和ESCC 整體分期具有很大差異，放射組學(xué)特征與腫瘤的分期顯著相關(guān)。Qin 等[28]采集66 例腦膠質(zhì)瘤術(shù)前MRI 影像，共提取114個(gè)放射組學(xué)特征，在高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG）和低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG）之間比較所有放射組學(xué)特征，結(jié)果顯示來自3個(gè)MRI 序列的總共8 個(gè)放射學(xué)特征在LGG 和HGG 之間差異顯著，受試者工作特征的AUC 為0.943，證明聯(lián)合放射組學(xué)特征能夠有效區(qū)分LGG 和HGG 患者。

3.4 腫瘤療效監(jiān)測和預(yù)后評(píng)估

放化療是腫瘤治療的重要方法，但腫瘤的異質(zhì)性造成部分患者對(duì)放化療不敏感。放射組學(xué)研究通過特征提取分析對(duì)比、建立預(yù)測模型等手段，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤放化療治療效果的監(jiān)測和腫瘤預(yù)后預(yù)測。Yip 等[29]研究了54 名食管癌患者在接受新輔助放化療前后接受PET-CT 掃描影像的放射組學(xué)特征與病理反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)熵值變化能夠顯著將無緩解者和完全（AUC=0.79，P=1.7×10-4）或部分（AUC=0.71，P=0.01）緩解者區(qū)分開來，通過GLRLM和GLSZM（均為高灰度）紋理變化，無緩解者也可以和完全或部分緩解者區(qū)分開來（AUC=0.71～0.76，），這兩類放射組學(xué)特征很好地區(qū)分了存活率良好和不良的患者。Huynh 等[30]通過研究用立體定向放射治療治療的113例I～I(xiàn)I 期非小細(xì)胞肺癌患者的CT 圖像，提取了12 個(gè)放射組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后與小波分解特征高度相關(guān)。Leijenaar 等[31]采集了北美542 例口咽鱗狀細(xì)胞癌患者的CT 影像提取一些放射組學(xué)特征進(jìn)行分析，建立Cox 回歸模型并分隊(duì)列驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)這些放射組學(xué)特征具有顯著的預(yù)后能力，并且不受CT 偽影影響。

4 放射組學(xué)在醫(yī)學(xué)工程研究中面臨的挑戰(zhàn)

放射組學(xué)的研究方法是近年來醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向，但由于研究剛起步，還有很多研究過程中的方法細(xì)節(jié)需要改進(jìn)，面臨的諸多挑戰(zhàn)主要有以下幾個(gè)方面。

（1）放射組學(xué)研究獲取的影像數(shù)據(jù)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。影像設(shè)備生產(chǎn)廠家、型號(hào)、運(yùn)動(dòng)控制、掃描參數(shù)、重建算法等不同，即使采用同一臺(tái)設(shè)備，由于病人擺位誤差、造影劑注射時(shí)間和用量、掃描參數(shù)的差異，也會(huì)對(duì)獲取影像數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)生影響[32]。

（2）目前，很多團(tuán)隊(duì)在放射組學(xué)建模過程中獲取樣本量有限，導(dǎo)致建立模型的預(yù)測準(zhǔn)確度有限，有過度擬合的風(fēng)險(xiǎn)[33]。真正建立高質(zhì)量預(yù)測模型，需要大量高標(biāo)準(zhǔn)樣本數(shù)據(jù)做支撐。

（3）現(xiàn)階段各個(gè)醫(yī)院、科研機(jī)構(gòu)團(tuán)隊(duì)的放射組學(xué)研究大多是獨(dú)立進(jìn)行的，各自為戰(zhàn)。對(duì)同一組研究樣本缺乏多中心的合作進(jìn)行更廣泛的多種模型、多角度驗(yàn)證，這樣可能導(dǎo)致結(jié)論的片面性，成熟度不高。要想真正地將放射組學(xué)研究向成熟化、規(guī)范化推進(jìn)用于指導(dǎo)臨床，必須要各團(tuán)隊(duì)廣泛合作，進(jìn)行多中心驗(yàn)證，隨機(jī)對(duì)照臨床反復(fù)進(jìn)行檢驗(yàn)和提煉[34]。

（4）放射組學(xué)是醫(yī)學(xué)和工程學(xué)交叉學(xué)科。它不僅需要醫(yī)學(xué)腫瘤、影像方面的專業(yè)知識(shí)，更需要計(jì)算機(jī)圖像處理、算法分析方面的深厚知識(shí)積累，對(duì)醫(yī)學(xué)工程學(xué)的學(xué)科交流交叉提出了很高的要求。

5 總結(jié)

本文介紹了放射組學(xué)概念、研究方法流程、應(yīng)用方向及面臨的挑戰(zhàn)。近些年來，越來越多的科研人員投入到放射組學(xué)的研究中來，放射組學(xué)已然成為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要研究方法。相信隨著醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的發(fā)展，放射組學(xué)方法會(huì)真正接入到腫瘤的臨床診斷流程中來，借助人工智能輔助醫(yī)生完成診斷，提高醫(yī)生工作效率，改善患者生存質(zhì)量。