拉莫三嗪聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療腦卒中后癲癇共病抑郁患者的臨床研究

張珊珊 季一飛 張 翼 屈戰(zhàn)利 周華勇

川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院 四川省南充市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川南充 637000

近年來，腦卒中的患病率及發(fā)病率逐年增加，雖然針對腦卒中的預防及治療均取得較好的效果，使卒中后患者生存率顯著提高[1]，但患者的致殘率、并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增加。據(jù)統(tǒng)計，年齡超過60 歲的新診斷癲癇患者中，約50%由腦卒中所致[2]，而腦卒中后繼發(fā)癲癇的患者共患抑郁的發(fā)病率為58.33%[3]，明顯高于腦卒中后抑郁的發(fā)病率（33.5%）[4]。既往對于卒中后癲癇共病抑郁的認識不足，往往忽略了對情緒障礙的及時治療，影響患者預后。拉莫三嗪是廣譜抗癲癇藥物，草酸艾司西酞普蘭是治療抑郁癥的一線藥物。本文旨在觀察拉莫三嗪聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療腦卒中后癲癇共病抑郁患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月～2018 年8 月四川省南充市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的腦卒中后癲癇共病抑郁患者126 例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組63 例，其中男32 例（50.7%），女31 例（49.2%）；平均年齡（63.63±5.55）歲；腦梗死36 例（57.1%），腦出血27 例（42.8%），腦卒中病程2 周～3 年，平均（1.85±0.54）年。觀察組63 例，其中男30 例（47.6%），女33 例（52.3%）；平 均 年 齡（65.14±4.12 歲）；腦梗死38 例（60.3%），腦出血25 例（39.6%）；腦卒中病程2 周～3 年，平均（2.05±0.67）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：符合腦卒中后癲癇診斷標準[5-6]及抑郁癥的診斷標準[7]。排除標準：①腦卒中前已有癲癇、抑郁癥病史者；②其他腦部疾病及全身疾病所致癲癇者；③藥物所致抑郁癥及癲癇發(fā)作者；④失語、嚴重視、聽功能及意識障礙不能配合者；⑤合并其他精神障礙疾病者。本研究均征得患者同意并簽署知情同意書，且通過我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

兩組患者均給予拉莫三嗪治療（湖南三金制藥有限責任公司，生產(chǎn)批號：211516）初始劑量25 mg/d；每2 周增加25 mg，分早晚各1 次，維持劑量100 mg/d。觀察組患者在此基礎上聯(lián)用草酸艾司西酞普蘭（靈北醫(yī)藥信息咨詢有限公司，生產(chǎn)批號：20150163），初始劑量5 mg，1 次/d，1 周后加量至維持劑量10 mg，1 次/d，連續(xù)給藥3 個月。

1.3 觀察指標

采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）對患者抑郁狀態(tài)進行評估[8]。HAMD 量表由24 個小項目組成。采用0～4 分的5 級評分法。結果判讀：總分＜8 分，正常；8～20 分：可能有抑郁癥；21～35 分，肯定有抑郁癥；＞35分，嚴重抑郁癥。

采用國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估腦卒中引起的神經(jīng)功能損害程度[9]，量表由11 個小項目組成。評分范圍0～42 分，評分越高，提示腦卒中后神經(jīng)功能損害程度越重。

采用Barthel 指數(shù)評估量表（BI）評估患者日常生活活動度[10]。量表由10 個項目組成。評分標準：≥60 分：輕度殘疾，生活基本自理；40～＜60 分：中度殘疾，生活需要幫助；20～＜40 分：重度殘疾，生活依賴明顯；＜20 分：完全殘疾，生活完全不能自理。

采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）對患者的認知功能進行評估[11]。該表由30 個小項目組成?？偡址秶鸀?～30 分。結果判讀：評分27～30 分，正常；＜27 分，認知功能障礙，其中21～26 分為輕度，10～20分為中度，0～9 分為重度。

比較兩組患者用藥前后癲癇發(fā)作的頻率、藥物不良反應及HAMD 量表評分、NIHSS 量表評分、BI、MMSE 量表評分。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率比較

治療前，兩組患者癲癇發(fā)作頻率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的癲癇發(fā)作頻率均較治療前明顯減少（P＜0.05），且觀察組明顯低于同期對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率比較（次/月，）

表1 兩組治療前后癲癇發(fā)作頻率比較（次/月，）

2.2 兩組治療前后HAMD、NIHSS 評分比較

治療前，兩組HAMD、NIHSS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組HAMD、NIHSS 評分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組明顯低于同期對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后MMSE 評分及BI 比較

治療前，兩組MMSE 評分及BI 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組BI 及MMSE 評分均較治療前上升（P＜0.05），且觀察組高于同期對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者藥物不良反應比較

兩組患者的藥物不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

卒中后癲癇是腦卒中常見并發(fā)癥，根據(jù)發(fā)病時間不同，分為早發(fā)型癲癇及晚發(fā)型癲癇。早發(fā)型癲癇的發(fā)生與血腦屏障的破壞、腦組織缺血缺氧導致細胞內(nèi)鈉、鈣離子濃度升高、腦水腫、腦代謝改變有關；晚發(fā)型癲癇則與神經(jīng)膠質(zhì)增生、瘢痕修復、選擇性神經(jīng)元丟失、神經(jīng)變性、慢性炎性反應、突觸可塑性改變等有關[5]。最新研究[3]發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作頻率、NIHSS 評分、HAMA 評分是卒中后癲癇患者共病抑郁的危險因素。此外，患者社會、家庭地位的突然轉變、對治療效果的擔憂、懼怕藥物的副作用等多方面因素，也使患者易產(chǎn)生抑郁情緒。

表2 兩組治療前后HAMD、NIHSS 評分比較（分，）

表2 兩組治療前后HAMD、NIHSS 評分比較（分，）

注：HAMD：漢密爾頓抑郁量表；NIHSS：國立衛(wèi)生研究院卒中量表

表3 兩組治療前后MMSE 評分及BI 比較（）

表3 兩組治療前后MMSE 評分及BI 比較（）

注：BI：Barthel 指數(shù)；MMSE：簡易智能精神狀態(tài)檢查量表

表4 兩組藥物不良反應比較（例）

目前，卒中后癲癇共病抑郁是全球研究的熱點之一，但其病理發(fā)病機制尚不清楚，可能包括：①腦卒中可導致5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元纖維受損害，影響5-HT、去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)通路的傳導，導致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少[12]；②腦卒中使C 反應蛋白、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性細胞因子釋放增加，引起機體炎性反應，抑制前額葉及基底節(jié)區(qū)5-HT 的合成[13]；③腦卒中后應激反應可使海馬區(qū)谷氨酸的活性增加，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BNDF）的功能受抑制及BNDF 表達水平下降，從而抑制神經(jīng)再生及突觸的可塑性[14]；④腦卒中后機體的應激反應可激活下丘腦-垂體-軸（HPA），促腎上腺皮質(zhì)釋放激素的釋放增加，導致HPA 負反饋環(huán)路受到抑制，進一步激活HPA，可直接損傷海馬區(qū)神經(jīng)細胞[13]。腦卒中后癲癇共病抑郁同時受到腦卒中、癲癇、抑郁3 種疾病的相互影響，其發(fā)病機制復雜，疾病的治療也將更為困難，故在臨床上要及時發(fā)現(xiàn)腦卒中患者是否共病抑郁，積極給予藥物治療，改善患者的預后。

草酸艾司西酞普蘭為選擇性5-羥色胺再攝取劑（SSRI），通過抑制5-HT 再攝取，有效改善卒中患者抑郁癥狀[15]。西酞普蘭在低劑量時具抗驚厥作用，超高劑量或過量給藥時，具促驚厥作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量的西酞普蘭不僅可改善患者的抑郁癥狀，且不增加癲癇再發(fā)的風險。其主要作用機制可能是西酞普蘭可提高海馬區(qū)多巴胺（DA）和5-HT 的表達水平，特別是5-HT3 受體可以刺激海馬的GABA 能抑制性中間神經(jīng)元，從而提高陣攣性癲癇發(fā)作閾值，減少癲癇發(fā)作[17]。

Conrad 等[18]發(fā)現(xiàn)，NIHSS 評分越高，腦卒中后發(fā)生癲癇發(fā)作的可能性越大，其認知能力、生活自理能力越差，可能導致或加重抑郁。本研究發(fā)現(xiàn)，草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合拉莫三嗪治療可促進患者的神經(jīng)功能及認知功能的恢復，提高患者生活質(zhì)量。其作用機制可能是：西酞普蘭可通過促進神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)細胞遷移和缺血腦梗死周圍區(qū)域的微血管生成來促進腦卒中后神經(jīng)功能的恢復[19-20]；可通過改善應激及炎性反應、減少神經(jīng)細胞凋亡及改變代謝產(chǎn)物來實現(xiàn)對神經(jīng)的保護作用[21-23]；也可通過引起腦源性神經(jīng)影響因子（BNDF）的表達增加，促進神經(jīng)突觸的形成及神經(jīng)元的重塑，改善神經(jīng)功能及認知功能[3]。此外，兩組患者在治療期間，藥物不良反應少，且兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示藥物的安全性好。

綜上所述，拉莫三嗪聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭可改善患者的抑郁癥狀，促進認知功能及神經(jīng)功能的恢復，提高患者生活質(zhì)量，且不增加癲癇再發(fā)的風險，安全性好，值得臨床推廣，但在臨床中使用時，需注意西酞普蘭的劑量不能過量，以免藥物副作用的發(fā)生。