不同公式在估算孤立腎人群腎小球濾過率的應用評價研究

孫 晗 趙衛(wèi)紅 吳曙華 柯 聰 張 園▲

1.蘇州大學附屬第二醫(yī)院老年醫(yī)學科，江蘇蘇州 215000；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年腎科，江蘇南京 210029；3.蘇州大學附屬第二醫(yī)院普外科，江蘇蘇州 215000

孤立腎（solitary functioning kidney，SFK）是指僅有一個腎臟，包括單腎缺失和后天因腎臟萎縮、疾病切除導致的孤立腎。單腎缺失（unilateral renal agenesis，URA）是由于胚腎發(fā)育異常所致的先天性一側(cè)腎組織缺失，可單獨發(fā)病，也可同時伴隨其他泌尿系畸形和腎外的異常發(fā)生。在我國因創(chuàng)傷、腫瘤、體外沖擊碎石術(shù)使用不當、供腎等原因所致的后天性孤立腎也日益增多。孤立腎的腎臟損害的Kaplan-Meier 生存分析曲線顯示，每年64%的孤立腎患者有發(fā)生腎損傷征象[1]；Sanna-Cherchi 等[2]也指出40%～50%的成年URA 患者在30 歲時需行透析治療。因此，該類患者早期、定期地評估腎臟功能迫在眉睫。

目前，菊粉、碘海醇等清除率被視為腎功能評估的“金標準”，但因這些檢測手段耗時、昂貴、不易于常規(guī)開展，故不用于定期評估腎臟功能。近年來，美國腎臟病與透析病人生存質(zhì)量指導指南（KDOQI 指南）、改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）以及我國腎臟病學界推薦使用基于血清肌酐（Scr）、血清胱抑素C（Scys C）的評估方程計算腎小球濾過率（GFR）。雖然這些評估方程沒有清除率測定方法那樣準確、可靠，但其因簡便、經(jīng)濟、短期內(nèi)可多次重復測定等優(yōu)點已廣泛應用于臨床。其中，慢性腎臟病流行病學合作研究組（chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI）開發(fā)出的以Scr、Scys C 為基礎的CKDEPI 公式，已被大量研究證實其具有更低的偏倚和更高的準確度[3-5]。雖然CKD-EPI 系列公式目前在腎功能評估領域應用廣泛且被2012 年KDIGO 指南推薦，但其開發(fā)隊列中尚無涉及孤立腎人群。迄今為止，少有文獻關注此類人群的腎功能評估。因此，本文旨在通過與3 個Scr 公式，4 個Scys C 以及2 個Scr-Scys C 聯(lián)合公式的比較，評價其在中國孤立腎人群中的臨床適用性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究在2009 年1 月～2018 年12 月期間總計招募258 例蘇州大學附屬第二醫(yī)院孤立腎患者。納入標準：空腹血糖＜7.0 mmol/L、糖化血紅蛋白＜7%、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＜40 U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶＜40 U/L、血尿素氮1.8～7.5 mmol/L、Scr 0.49～1.54 mg/dL；血紅蛋白110～176 g/L，血細胞比容男為0.40～0.52，女為0.37～0.47；無精神障礙，性格健全，情緒穩(wěn)定，具有一定的學習及記憶能力，能適應環(huán)境，能恰當對待社會人際關系。排除標準：①嚴重心臟衰竭、急性腎功能衰竭、嚴重水腫或營養(yǎng)不良、胸腔或腹腔積液、截肢、骨骼肌萎縮、酮癥酸中毒，②采用西咪替丁、糖皮質(zhì)激素或血液透析治療。本研究中所有參與者均簽署知情同意書且經(jīng)過蘇州大學醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

Scr/Cys C 檢測和校準：Scr 值通過氧化酶法（上海科華東菱公司，中國）測量，符合國際標準（SRM 967）。Scys C 值通過顆粒增強免疫比濁法（北京利德曼生物醫(yī)藥有限公司，中國）測量，經(jīng)國際認證的標準物質(zhì)ERM.DA471 校準?？崭寡鍢颖静捎脢W林巴斯AU5400 自動分析儀（奧林巴斯公司，日本）測定。

GFR 的測量和估算：所有受試者均采用99mTc-DTPA 腎動態(tài)顯象法測定參考的腎小球濾過率（rGFR），因其與“金標準”菊粉清除率緊密相關且被廣泛應用于臨床。受試者肘靜脈注射99mTc-DTPA（純度95%～99%，欣科公司，上海，中國），腎動態(tài)顯象及圖像采集后，采用蓋茨法計算rGFR。估算的腎小球濾過率（eGFR）分別由Scr、Cys C 基礎公式計算獲得，它們分 別 是MDRD[6]、Peking[7]、Macisaac[7]、Steven 1[7]、Steven 2[8]、Steven 3[8]、CKD-EPIScr[9]、CKD-EPIScysC[10]和CKDEPIScr-ScysC[10]公式。見表1。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 和GraphPad Prism 5.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（）表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分數(shù)）[M（P25，P75）]表示。根據(jù)美國腎臟病基金會（NKF）-KDOQI 推薦，采用偏倚、精確性、準確性等指標來衡量各公式表現(xiàn)。偏倚被定義為eGFR 與rGFR 之間的中位差值和中位差值的絕對值；精確性通過差值的四分位間距（IQR）衡量；準確性用P30（偏離在rGFR±30%范圍內(nèi)的eGFR 比例）指標來衡量。通過McNemar 檢驗比較P30。采用線性回歸作圖分析不同eGFR 公式與rGFR 之間的一致性；利用bootstrap 方法隨機抽樣2000 次計算95%置信區(qū)間。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 各腎小球濾過公式特征

2 結(jié)果

2.1 研究人群基線特征

研究人群平均年齡（44.0±15.1）歲，其中56.6%為男性。Scr、Scys C 的均值分別為1.0 mg/dL 和1.2 mg/L，rGFR 范圍為56.0～105.4 mL/（min·1.73m2）。原發(fā)病中先天性孤立腎人群占38.4%，因腎臟腫瘤切除占25.6%。見表2。

2.2 不同eGFR 公式在孤立腎人群中的準確性及一致性

以Scr 為基礎的3 個估算公式在整體隊列中至少高估rGFR 10 mL/（min·1.73m2），尤其Peking 公式精確性和準確性均不佳（見表4），偏倚達33.8 mL/（min·1.73m2），CKD-EPIScr公式高估相對較小為17.0 mL/（min·1.73m2）；此外，3 個公式在慢性腎臟?。–KD）1～3 期均高估eGFR，而在CKD4～5 期表現(xiàn)為低估eGFR。以Cys C和Scr-Cys C 聯(lián)合的兩種預測公式則呈現(xiàn)出較好精確性及一致性。其中，CKD-EPIScr-ScysC公式在總體隊列、重度腎功能不全[CKD4～5 期（＜29）]和后天性孤立腎人群中，中位偏倚的絕對值最小，分別是11.1、7.3、11.1 mL/（min·1.73m2），準確性最高，分別是76.7%、85.7%、81.8%，與rGFR 比較P＜0.01，表現(xiàn)最好。見表3～4、圖1。

2.3 不同eGFR 公式進行CKD 分期的誤分期數(shù)比較

①Peking、CKD-EPIScr和Steven 1、Steven 2、CKDEPIScysC公式分別在CKD1～2 期誤分期數(shù)相近；②MDRD、Peking、CKD-EPIScr和Macisaac 公式在CKDl 期的誤分期數(shù)較多（分別為59、75、74、52 例），在CKD4～5 期相對較低；③CKD-EPIScr-ScysC公式在CKD 各期誤分期數(shù)均最少（分別為9、7、2、5 例）。見圖2。

表2 研究人群基線特征（n=258）

3 討論

在孤立腎患者中，因殘留腎單位發(fā)生超濾過和肥大引起腎小球細胞活化、纖維化，血管收縮和腎小管細胞毒性，最終導致高血壓、蛋白尿、腎小球硬化和腎衰竭[11]。Brenner 等[12]經(jīng)動物研究證實由于腎臟質(zhì)量下降，先天性孤立腎可出現(xiàn)腎單位數(shù)量的代償性增加；然而隨著腎臟大小的增加，腎小球細胞可發(fā)生纖維化，同時增加細胞毒性、血管收縮。此外，一項關于孤立腎患者的回顧性臨床研究顯示，47%的患者可發(fā)展為高血壓、19%可發(fā)生蛋白尿、13%的患者存在GFR受損，并且4%的患者死于腎臟衰竭[13]。基于確定的動物實驗和回顧性的臨床研究，孤立腎患者存在發(fā)生高血壓、蛋白尿和CKD 的風險。故對于此類人群必須早期、定期、規(guī)律的進行臨床隨訪監(jiān)測、評估腎臟功能，以期及時、有效的干預治療。

GFR 是評價腎臟功能的一個敏感指標，目前臨床評價腎功能最常用的是eGFR。最早的Cockcroft-Gault（CG）公式因準確性不高，目前推薦將其用于24 h肌酐清除率（Ccr）而非GFR 的計算。隨后開發(fā)的MDRD公式、Steven 系列公式和中國化的Peking 公式等，研究表明其準確性均優(yōu)于Ccr 和CG 公式，同時也更適用于CKD 患者[7,14]；2009 年的CKD-EPIScr公式在CKD患者準確性方面與MDRD 公式相當，而在輕中度腎功能損傷人群準確性優(yōu)于MDRD 公式[9]。目前公認最準確的eGFR 公式是2012 年的CKD-EPIScr-ScysC公式，但其開發(fā)隊列中尚無涉及孤立腎人群[10]，故本研究旨在通過比較多種eGFR 公式的精確性和準確性，評價CKD-EPI 公式在中國孤立腎人群中的臨床適用性。

本研究發(fā)現(xiàn)，不論在孤立腎分型還是CKD 分期亞組中，以Scr 為基礎的預測公式均明顯過度高估GFR，而以Scys C 為基礎的公式估算相對準確，可見Scr 及Scys C 在反映腎功能方面存在差異。其主要原因可能是：Scr 水平受生成因素如人口、飲食、營養(yǎng)、肌肉容積、體型等，和排泌因素如GFR、腎小管分泌、肝臟途徑的雙重影響，其中非腎小球濾過因素對Scr 的影響較大；Scys C 每天的分泌量恒定，且不受飲食、肌肉容積的影響[15-16]，幾乎均由腎小球濾過排出，不被腎小管分泌，故受非腎小球濾過因素影響小。因此，Scys C 更能反映實際的GFR，這也造成了由Scr 單獨計算的eGFR 公式與由Scys C 參與的eGFR 公式兩者間的一致性存在較大差異。本研究還發(fā)現(xiàn)，CKD-EPIScysC、CKD-EPIScr-ScysC公式與CKD-EPIScr公式比較，CKD1 期的患者例數(shù)相對較少，CKD2 期相對較多，提示CKDEPIScr公式可能高估了一部分GFR≥60 mL/（min·1.73m2）人群的實際GFR，這可能造成部分腎功能輕度損傷患者[GFR 60～89 mL/（min·1.73m2）]的漏診。本研究也提示MDRD 公式在eGFR＞60 mL/（min·1.73m2）容易高估。因此，Scys C 是比Scr 更敏感的內(nèi)源性GFR 標志物，由Scys C 參與的eGFR 公式在反映腎功能輕度受損方面更為靈敏和準確。

一項薈萃分析顯示CKD-EPIScr-ScysC公式較MDRD 公式在預估死亡風險和CKD 向終末期腎病發(fā)展進程的精確性更高[17]。同時，多項研究表明在腎移植患者中CKD-EPIScr-ScysC公式明顯優(yōu)于其他納入公式[18-20]。本研究也發(fā)現(xiàn)不論在孤立腎分型還是CKD分期亞組中，以Scys C 為基礎的公式估算相對精確，尤其以CKD-EPIScr-ScysC公式估算的eGFR 最為精確。本研究結(jié)果與前文所述多項薈萃分析相似，因此是否存在一種假設：GFR 估算公式的精確性和CKD基礎疾病類型無關，而主要與研究設計、種族、腎功能參數(shù)、樣本量和GFR 水平密切相關。進而CKD-EPIScr-ScysC公式普遍適用于孤立腎患者，而與疾病分型無關。

表3 不同eGFR 公式在孤立腎人群中的準確性

表4 不同eGFR 公式在不同類型孤立腎人群中的準確性

圖1 不同eGFR 公式的一致性分析

圖2 不同公式CKD 各期誤分期數(shù)

本研究存在一些缺陷：一是本研究為單中心、中小樣本研究，研究人群的數(shù)量和不同腎功能水平人群的覆蓋范圍存在局限，需要進一步擴大樣本量及多中心的研究；二是本研究在評估不同eGFR 公式的準確性時，采用99mTc-DTPA 單血漿腎動態(tài)顯像法計算GFR作為參考標準，而未采用金標準（如99mTc-DTPA 雙血漿清除率計算rGFR），可能會對準確性的判斷造成影響。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)CKD-EPIScr-ScysC公式準確性及精確性均最佳，是目前最適用于臨床普及開展孤立腎人群腎小球功能評估的eGFR 公式，GFR 估算公式精確性可能與GFR 水平和腎功能標志物等因素有關，而與孤立腎分型無關。