基于數(shù)據(jù)挖掘的卒中后失眠的組方用藥分析*

尹蓮君，薛道金，黃 濤△，羅 媛

（1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院， 廣東 廣州510405；2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州510370；3. 成縣人民醫(yī)院，甘肅 隴南742500）

腦卒中，又稱腦血管意外，包括缺血性卒中、出血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作，其具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特點(diǎn)，是全球人口和死亡的首要原因[1]。失眠是腦卒中患者常見的并發(fā)癥之一，在我國(guó)，卒中后失眠的發(fā)生率約為18.75%～77.25%[2]，主要表現(xiàn)過度睡眠、晝夜顛倒、睡眠相關(guān)性呼吸障礙等，嚴(yán)重影響患者的神經(jīng)功能恢復(fù)及身心健康，甚至可增加卒中復(fù)發(fā)率及死亡率[3]。本研究搜集、整理了近10 年來中藥治療卒中后失眠的文獻(xiàn)，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，挖掘中醫(yī)藥治療卒中后失眠的用藥規(guī)律，以期為臨床遣方用藥及新方研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 以中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)醫(yī)學(xué)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)文獻(xiàn)庫(kù)（CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)作為本研究的數(shù)據(jù)源，檢索年限為設(shè)定為2009-2018 年，采用主題詞、關(guān)鍵詞、題名檢索途徑，檢索詞包括“卒中”或“中風(fēng)”或“腦出血”或“腦梗死”，并“失眠”或“睡眠障礙”或“不寐”或“不得眠”等，在機(jī)檢的基礎(chǔ)上結(jié)合手動(dòng)檢索，檢索出所有關(guān)于中藥方劑治療卒中后失眠的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①有關(guān)于中醫(yī)藥治療卒中后失眠涉及處方用藥的各種臨床研究文獻(xiàn)，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、名家醫(yī)案、病例分享、固定方加減；②被選處方中方劑組成固定、藥味及藥量記載完整，且療效確切；③醫(yī)案中多次復(fù)診的病案，采用首次治療且效果顯著的方劑錄入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述類型及會(huì)議論文；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及藥理研究類型文獻(xiàn)；③無(wú)明確方劑組成及劑量的文獻(xiàn)；④方藥組成完全相同，或同一作者發(fā)表多篇文章，均選擇近期所發(fā)表文獻(xiàn)錄入；⑤臨床研究型文章病例數(shù)在30 例以下，且有效率低于80%的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及核對(duì) 由雙人獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，共篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)102 篇，涉及處方105 首，將所得方劑通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）—臨床采集版面錄入，錄入由雙人雙機(jī)獨(dú)立執(zhí)行，并由雙人共同負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。中藥名校準(zhǔn)參考《中國(guó)藥典》（2015 版），確保方劑分析準(zhǔn)確，例如：“丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”，“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“白茯苓”“赤茯苓”統(tǒng)一改為“茯苓”等；方劑中未表明炮制方法的藥物，如甘草、黃芪則按生者計(jì)。

1.5 數(shù)據(jù)分析 通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”中“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)中“方劑分析”功能，對(duì)錄入方劑進(jìn)行藥物四氣五味、頻次、組合關(guān)聯(lián)、熵聚類等分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物四氣五味及歸經(jīng) 對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)105 首方劑，涉及中藥138 味進(jìn)行“四氣、五味、歸經(jīng)”統(tǒng)計(jì)，將所需要數(shù)據(jù)導(dǎo)出Excel 進(jìn)行圖表繪制。四氣、五味見表1，歸經(jīng)分析見圖1。

圖1 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物頻次分析 對(duì)錄入進(jìn)數(shù)據(jù)庫(kù)中的105 首方劑進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)，使用頻率超過20 次及以上的藥物共有16 味，排在前5 的分別是：酸棗仁（養(yǎng)心安神藥）、茯苓（利水滲濕藥）、當(dāng)歸（養(yǎng)血補(bǔ)血藥）、川芎（活血化瘀藥）、甘草（補(bǔ)虛藥）。見表2。

表2 處方中出現(xiàn)頻次≥20 藥物分布

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）中“組方規(guī)律”系統(tǒng)，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為20，置信度為0.8，選擇“用藥模式”，得出8 味常用藥物，常用藥對(duì)10 組，其中頻次最高的組合為：茯苓—酸棗仁。置信度前10 的藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)律，見表3；關(guān)聯(lián)規(guī)則藥對(duì)，見表4；網(wǎng)絡(luò)可視化展示，見圖2。

表3 常用藥對(duì)及頻次分布

表4 方劑中藥物關(guān)聯(lián)組合規(guī)律（置信度＞0.85）

圖2 卒中后失眠治療方劑中核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類分析 在以上核心藥物的提取基礎(chǔ)上，運(yùn)用系統(tǒng)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類進(jìn)行核心組合分析統(tǒng)計(jì)，得到6 個(gè)核心新方劑，具體詳見表5、圖3。

表5 基于熵聚類的新方組合

圖3 新方關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖展示

3 討論

失眠是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，有研究[4]對(duì)277 個(gè)卒中病人進(jìn)行為期4 個(gè)月的卒中后綜合心理評(píng)估，結(jié)果表明，57%的卒中病人存在失眠。腦卒中患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變受多種因素影響：（1）神經(jīng)組織的損傷（與睡眠覺醒周期的產(chǎn)生和維持相關(guān)結(jié)構(gòu)的直接損傷）、腦水腫形成、腦損傷后神經(jīng)遞質(zhì)的改變。腦卒中后損害睡眠覺醒系統(tǒng)可直接影響睡眠結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致入睡困難及早醒、睡眠維持障礙、日間過度睡眠、睡眠周期顛倒[5]。腦卒中后可引起多種神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，例如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）的減少均可引起睡眠障礙。卒中部位在丘腦、基底節(jié)和內(nèi)囊等區(qū)域，則可直接導(dǎo)致去甲腎上腺素和5-羥色胺的傳遞受阻，患者血清中NE 及5-HT 均減少，從而引起睡眠周期紊亂[6]；（2）卒中后的肢體活動(dòng)受限、疼痛等不適因素增加也可導(dǎo)致睡眠障礙。當(dāng)腦梗死或腦出血為皮質(zhì)下（包括基底節(jié)區(qū)及放射冠區(qū)）和腦干區(qū)域（包括椎體束）時(shí)，可影響對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)輸出及睡眠覺醒的轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致不安腿綜合征（RLS）及周期性肢體運(yùn)動(dòng)（PLMS）、睡眠節(jié)律運(yùn)動(dòng)障礙征等，直接影響患者睡眠[7]，而中風(fēng)后所導(dǎo)致的疼痛、異樣感覺、活動(dòng)受限等不適也可以直接影響患者睡眠，疼痛不僅會(huì)引起失眠，也會(huì)促進(jìn)內(nèi)源性物質(zhì)釋放，增加應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而影響神經(jīng)、心血管、呼吸、內(nèi)分泌、胃腸道等眾多系統(tǒng)功能[8]。（3）醫(yī)院的環(huán)境及患者的社會(huì)心理因素也是影響睡眠的重要原因[9]。中風(fēng)后患者對(duì)病情恐懼，對(duì)預(yù)后擔(dān)憂，牽掛家人或經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等原因，都是造成或加重腦卒中患者失眠的重要因素，加之對(duì)住院環(huán)境的不適應(yīng)，病房聲、光等刺激也是加重睡眠障礙的重要原因[10]。

卒中后失眠可加重高血壓、糖尿病等引起腦卒中的基礎(chǔ)疾病，增加腦卒中的復(fù)發(fā)率，且嚴(yán)重的睡眠障礙可引起患者焦慮、抑郁等精神疾病，影響患者生活質(zhì)量及康復(fù)[11]。近年來，睡眠障礙與腦血管病的相互關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，卒中后失眠應(yīng)早期識(shí)別并給予及時(shí)治療已形成共識(shí)[12]。目前，卒中后失眠治療多是在基礎(chǔ)治療上給與鎮(zhèn)靜催眠藥及抗抑郁藥物，但藥物性睡眠易出現(xiàn)“宿醉”現(xiàn)象，影響腦卒中后患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，存在藥物依賴性、肝腎損害性，且長(zhǎng)期效果不穩(wěn)定[13]。中藥治療本病療效確切，副作用小，近年來有諸多中藥治療卒中后失眠的臨床研究，但信息分散，缺乏系統(tǒng)總結(jié)及規(guī)律分析。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，提取中醫(yī)藥在臨床應(yīng)用過程中積累的分散且復(fù)雜的信息，總結(jié)潛在的規(guī)律，以期更有效地指導(dǎo)臨床。

在本研究中，經(jīng)過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）的統(tǒng)計(jì)分析，卒中后失眠的方劑中藥性多溫、寒并用，藥味則多以甘、苦為主?！鹅`樞·大惑論》有云：“衛(wèi)氣不得入于陰，常留于陽(yáng)則陽(yáng)氣滿，陽(yáng)氣滿則陽(yáng)蹺盛，不得入于陰則陰氣虛，故不得眠也。”故而寒溫并用，以調(diào)節(jié)陰陽(yáng)，以期達(dá)到陰平陽(yáng)秘，精神乃至之功效。本研究中卒中后失眠多用甘、苦之藥，甘-能補(bǔ)能和能緩，苦-能泄能燥能堅(jiān)，二者并用，可奏補(bǔ)虛泄實(shí)之功效，也符合《景岳全書·卷十八·不寐》[14]中所言：“責(zé)之虛實(shí)，補(bǔ)其不足，損其有余，調(diào)和陰陽(yáng)?！钡闹蝿t。在藥頻率統(tǒng)計(jì)上，頻率較高為酸棗仁、茯苓、當(dāng)歸、川芎、甘草、遠(yuǎn)志、石菖蒲；通過聚類分析提取了10 個(gè)常用藥對(duì)，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析亦顯示了酸棗仁、茯苓、當(dāng)歸、川芎、甘草、遠(yuǎn)志等為卒中后失眠的常配伍藥物，體現(xiàn)了卒中后不寐的主要治法應(yīng)以補(bǔ)益心脾，養(yǎng)血安神，滋陰清熱為主。《長(zhǎng)沙藥解》一書中總結(jié)了酸棗仁的功效，言其：“寧心膽而除煩，斂神魂而就寐?！爆F(xiàn)在藥理學(xué)研究也證實(shí)，酸棗仁中富含的總皂莢、黃酮及生物堿成分能調(diào)節(jié)失眠大鼠模型的GLU 水平，提高5-HT、GABA 水平，調(diào)節(jié)GLU 受體的表達(dá)，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠效果[15]。茯苓，有健脾寧心之功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》[16]言其有“久服安魂養(yǎng)神，不饑延年”之功效。當(dāng)歸，為補(bǔ)血圣藥，有調(diào)補(bǔ)心脾之功效，在中風(fēng)后心脾兩虛不寐中常用。《日華子本草》說：“甘草，安魂定魄，補(bǔ)五勞七傷，一切虛損、驚悸、煩悶、健忘?！盵17]中風(fēng)患者多瘀多痰，川芎為血中氣藥，有行氣活血之效；石菖蒲可寧神益志，遠(yuǎn)志可交通心腎，二者在失眠用方中常合用[18]。

卒中后失眠病因復(fù)雜，證型多樣，基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析總結(jié)用藥規(guī)律，具體體現(xiàn)在以下方面：①卒中失眠高頻中藥為酸棗仁、茯苓、當(dāng)歸、川芎，酸棗仁性酸，善收斂[19]，這與失眠陽(yáng)不入陰的病機(jī)相符合，而茯苓、當(dāng)歸、川芎組合體現(xiàn)了中風(fēng)病化痰、補(bǔ)虛、活血的治療原則，體現(xiàn)了標(biāo)本兼故、治病求源等思想；②在治療卒中后失眠的藥物選擇上，優(yōu)先可選酸棗仁、茯苓、當(dāng)歸、川芎、甘草、遠(yuǎn)志、石菖蒲等；③藥對(duì)使用上可選茯苓-酸棗仁、當(dāng)歸-酸棗仁、川芎-酸棗仁、酸棗仁-夜交藤；④候選新方優(yōu)先考慮竹茹、茯苓、法半夏、川芎、陳皮、黃連等。

應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)中藥治療中風(fēng)后失眠文獻(xiàn)整理有重要意義，其結(jié)果可為臨床提供一定參考，但本研究尚存在許多不足之處：（1）本研究基于數(shù)據(jù)庫(kù)的全面海量挖掘，由于諸多臨床研究文獻(xiàn)許多未注明特定證型，故忽略了辨證對(duì)本研究的影響；（2）在錄入名家典型醫(yī)案時(shí)，涉及到用藥經(jīng)驗(yàn)，特殊炮制方法的影響，有待于進(jìn)一步的完善、細(xì)化及補(bǔ)充?；跀?shù)據(jù)挖掘所演變的新方，亦待于臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證。