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    蛛網(wǎng)膜下腔出血后M4型瞬時(shí)受體電位通道對大鼠腦動脈肌源性緊張度的作用研究

    2019-11-21 01:47:34龔益杜明月李洋洋周磊楊力楊智勇王飛
    中國腦血管病雜志 2019年5期
    關(guān)鍵詞:緊張度管徑平滑肌

    龔益 杜明月 李洋洋 周磊 楊力 楊智勇 王飛

    蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后腦血管異常收縮導(dǎo)致的腦血管痙攣,是SAH預(yù)后不良的病理基礎(chǔ),其分子機(jī)制仍不清楚。M4型瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential melastatin 4,TRPM4)在腦動脈肌源性緊張度的生理調(diào)節(jié)機(jī)制中起著不可取代的核心作用[1],對于維持腦動脈肌源性緊張度以及在腦血流的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用[2]。本課題組前期研究證實(shí),SAH對TRPM4通道活性具有誘導(dǎo)作用[3],SAH后TRPM4在大鼠腦動脈平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)明顯增加,TRPM4可能作為SAH后腦血管痙攣的關(guān)鍵因子發(fā)揮作用。本研究探討SAH后TRPM4對大鼠腦動脈肌源性緊張度的影響,有利于進(jìn)一步研究TRPM4在SAH后腦血管痙攣中的致病作用。

    1 材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動物及分組

    清潔級健康SD大鼠60只,性別不限,體質(zhì)量300~350 g,由昆明醫(yī)科大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心提供,動物合格證號:SCXK(滇)2011-0004。單籠飼養(yǎng),自由飲水,飼以普通動物飼料,飼養(yǎng)室溫19~26 ℃,濕度40%~70%,12 h光照/黑暗交替,并根據(jù)昆明醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會制定的實(shí)驗(yàn)動物保健原則和昆明醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物資源研究所發(fā)布的實(shí)驗(yàn)動物使用指南,對大鼠進(jìn)行人文關(guān)懷。將其按隨機(jī)數(shù)字法分為SAH組(30只)及假手術(shù)組(30只)。

    1.2 SAH模型建立

    利用立體定向儀輔助,向大鼠鞍上池內(nèi)注射鼠尾自體動脈血建立SAH模型[4]。術(shù)前禁食、禁飲1 d,予以10%水合氯醛(濟(jì)南嘉格生物科技有限公司) 0.4 ml/g體質(zhì)量腹腔注射麻醉,穿刺鼠尾動脈抽取動脈血(不加抗凝劑)。將大鼠頭部固定于立體定向儀上(江灣2型,安徽正華生物儀器設(shè)備有限公司),門齒桿高度低于水平面約3.3 mm,使前囟與人字點(diǎn)位于同一水平面,沿中線切開頭皮,向兩側(cè)剝離骨膜及顳肌后,在前囟前方7.0 mm中線上鉆一直徑約1.5 mm的骨孔,以7號金屬針沿正中矢狀面經(jīng)該骨孔向顱腔穿刺,針尾向前方傾斜30°,穿刺深度8~9 mm,見清亮腦脊液抽出,證實(shí)針尖已達(dá)到鞍上池。向SAH組注入0.2 ml自體鼠尾動脈血,向假手術(shù)組注入0.2 ml等滲鹽水,注射時(shí)程均為12 s。

    1.3 分離大鼠腦動脈

    SAH后第5天,大鼠予以上述麻醉方法麻醉后斷頸處死。迅速分離出全腦組織并置于低溫(4 ℃)人工腦脊液(artificial cerebrospinal fluid,aCSF),aCSF成分如下:125 mmol/L氯化鈉,3 mmol/L氯化鉀,18 mmol/L碳酸氫鈉,1.25 mmol/L磷酸二氫鈉,1 mmol/L氯化鎂,2 mmol/L 氯化鈣,5 mmol/L葡萄糖,氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至 7.30。操作顯微鏡下銳性分離大鼠腦動脈Willis環(huán),并置于低溫aCSF中備用。

    1.4 大鼠腦動脈肌源性緊張度檢測

    將大鼠腦動脈Willis環(huán)制成長1.8~2.0 mm的血管段,兩端與玻璃微導(dǎo)管連接并固定于肌動掃描儀浴槽內(nèi),再將玻璃微導(dǎo)管與灌流壓力自動調(diào)節(jié)裝置連接,使腦動脈管腔內(nèi)持續(xù)有aCSF單向流動,并維持管腔內(nèi)壓力恒定于40 mmHg。aCSF持續(xù)通入5%CO2、20%O2和75%N2的混合氣體,加熱至 37 ℃并保持溫度恒定。使用WinDAQ數(shù)據(jù)采集軟件(DATAQ Instruments,美國)通過與顯微鏡連接的視頻監(jiān)視系統(tǒng)(Living Systems Instrumentation,美國)測量動脈直徑的變化并描計(jì)動脈管徑變化曲線。進(jìn)行加壓肌動掃描實(shí)驗(yàn)前,使用含60 mmol/L氯化鉀的等滲鹽水對動脈段進(jìn)行短時(shí)間的灌注以測定動脈活性,動脈收縮后直徑減小<50%的動脈段被視為活性較差,不納入實(shí)驗(yàn)檢測對象。進(jìn)行加壓肌動掃描實(shí)驗(yàn)時(shí),對每個(gè)實(shí)驗(yàn)組動脈均采用時(shí)間貫序法依次更換浴槽內(nèi)液體,從而檢測動脈處于不同液體環(huán)境下的管徑大小。首先檢測各實(shí)驗(yàn)組腦動脈位于aCSF中的管徑(DaCSF),并以此為基線制作大鼠腦動脈加壓肌動掃描曲線,再檢測向浴槽中加入0.03 mmol/L TRPM4特異性阻滯劑,即9-菲酚(9-phenanthrol,9-Phe,Sigma公司,美國)[5]后的腦動脈管徑(DaCSF+9-Phe),最后將浴槽內(nèi)液體更換為含0.1 mmol/L地爾硫卓的無鈣人工腦脊液(Ca2+-free aCSF)檢測腦動脈管徑(DCa2+-free aCSF)。通過以下公式計(jì)算肌源性緊張度(%)=(DCa2+-free aCSF-DaCSF或DaCSF+9-Phe)/ DCa2+-free aCSF[6],其中TRPM4所介導(dǎo)的肌源性緊張度為各實(shí)驗(yàn)組腦動脈位于aCSF中的肌源性緊張度減去加入9-Phe后的肌源性緊張度,即加入9-Phe后肌源性緊張度的下降程度。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    2 結(jié)果

    2.1 大鼠腦動脈管徑

    SAH后,加壓肌動掃描實(shí)驗(yàn)顯示,腦動脈分別位于aCSF、aCSF+9-Phe及Ca2+-free aCSF時(shí),腦動脈管徑呈增大趨勢(圖1)。腦動脈位于aCSF中時(shí),SAH組大鼠腦動脈管徑較假手術(shù)組明顯減小(P<0.05)。加入9-Phe后,SAH組和假手術(shù)組腦動脈管徑較加入9-Phe前均有增加,腦動脈管徑舒張明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。腦動脈位于含0.1 mmol/L地爾硫卓的無鈣aCSF中時(shí),兩組腦動脈管徑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    表1 SAH組與假手術(shù)組大鼠腦動脈位于不同aCSF中的管徑(D)大小比較

    注:SAH為蛛網(wǎng)膜下腔出血,aCSF為人工腦脊液,9-Phe為9-菲酚,Ca2+-free aCSF為含0.1 mmol/L地爾硫卓的無鈣人工腦脊液;DaCSF為位于aCSF中腦動脈管徑,DaCSF+9-Phe為位于9-Phe aCSF中腦動脈管徑,DCa2+-free aCSF為位于Ca2+-free aCSF中腦動脈管徑;與組內(nèi)DaCSF比較,aP<0.05

    2.2 肌源性緊張度

    SAH后,SAH組腦動脈肌源性緊張度明顯高于假手術(shù)組(P<0.05)。加入9-Phe后,SAH組與假手術(shù)組腦動脈肌源性緊張度明顯下降(P<0.05)。SAH組中肌源性緊張度的下降程度(TRPM4所介導(dǎo)的肌源性緊張度)明顯大于假手術(shù)組(P<0.01),見表2。

    組別鼠數(shù)(只)位于aCSF中位于aCSF+9-Phe中TRPM4所介導(dǎo)的肌源性緊張度假手術(shù)組3041.2±3.425.9±4.215.3±3.2SAH組3058.7±2.416.3±4.342.4±4.4t值2.776.7102.83P值<0.01000.011<0.0100

    注:SAH為蛛網(wǎng)膜下腔出血,aCSF為人工腦脊液,9-Phe為9-菲酚,TRPM4為M4型瞬時(shí)受體電位通道

    3 討論

    研究證實(shí),TRPM4能夠調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞中的細(xì)胞因子分泌和胰腺β細(xì)胞中的胰島素分泌,還參與控制前B?tzinger復(fù)合體神經(jīng)元的呼吸節(jié)律發(fā)生及多發(fā)性硬化疾病中神經(jīng)軸突和神經(jīng)元的變性[7-9]。在心血管系統(tǒng)中,TRPM4參與心肌細(xì)胞缺氧后的早期去極化[10],其基因的突變與心肌傳導(dǎo)阻滯相關(guān),表明該通道參與心臟浦肯野纖維的功能[11]。

    TRPM4 mRNA被證實(shí)存在于腦動脈平滑肌細(xì)胞中,其對壓力誘導(dǎo)的腦動脈平滑肌細(xì)胞去極化、腦動脈肌源性緊張度和腦血流的調(diào)節(jié)至關(guān)重要[1]。TRPM4最為重要和顯著的特性為機(jī)械敏感性,其可以感知血壓和其他類型的機(jī)械刺激,將細(xì)胞外物理信號轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)信號,導(dǎo)致腦動脈平滑肌細(xì)胞收縮和腦動脈肌源性緊張度的形成。腦血流調(diào)節(jié)包括肌源性因素、代謝性因素、神經(jīng)性因素,其中肌源性因素最為重要[12-14]。研究報(bào)道,對具有一定肌源性緊張度的大鼠離體腦動脈使用TRPM4抑制劑,可導(dǎo)致腦動脈平滑肌細(xì)胞超極化和腦動脈近乎完全擴(kuò)張,表明TRPM4在腦動脈平滑肌細(xì)胞壓力依賴性去極化和腦動脈肌源性緊張度調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用[5]。Reading和Brayden[2]研究顯示,向大鼠第三腦室注入TRPM4反義核苷酸,可引起腦動脈平滑肌細(xì)胞TRPM4表達(dá)下調(diào),使腦動脈血流增加。因此TRPM4對于腦動脈功能調(diào)節(jié)是必需的。

    本研究表明,SAH后,大鼠腦動脈管徑縮小,肌源性緊張度增加,對TRPM4活性進(jìn)行抑制后,大鼠腦動脈管徑舒張,肌源性緊張度明顯下降,且SAH組大鼠腦動脈肌源性緊張度較假手術(shù)組下降明顯,表明SAH后,TRPM4介導(dǎo)大鼠腦動脈肌源性緊張度增加。TRPM4活性為腦動脈肌源性緊張度發(fā)展和維持所必需,是調(diào)節(jié)腦動脈功能的關(guān)鍵因子。腦動脈對于腔內(nèi)壓力改變而表現(xiàn)出的肌源性反應(yīng)是腦血流調(diào)節(jié)機(jī)制的關(guān)鍵因素,該肌源性反應(yīng)在TRPM4被抑制后明顯減弱,也可認(rèn)為TRPM4與SAH后腦血流自身調(diào)節(jié)障礙密切相關(guān),并高度提示TRPM4可能是SAH后介導(dǎo)腦血流自身調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子之一。

    本研究的意義在于闡明TRPM4在SAH后腦血管痙攣中的作用,為研究SAH后腦血管痙攣提供了一種新的研究思路以及新的潛在治療靶點(diǎn)。

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