腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛管理進(jìn)展

王 翰 陳 輝 熊源長(zhǎng)

（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院麻醉學(xué)部疼痛中心，上海 200433）

骨骼是晚期惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅次于肺轉(zhuǎn)移和肝臟轉(zhuǎn)移。2006年我國(guó)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、胃癌是最容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的前五位原發(fā)腫瘤，其次為消化道的食管癌等，前列腺癌亦不容忽視。在骨轉(zhuǎn)移中，最常見的轉(zhuǎn)移部位分別為脊柱、肋骨、骨盆、顱骨和股骨近端。

疼痛是腫瘤骨轉(zhuǎn)移最常見的臨床癥狀，其特點(diǎn)主要是持續(xù)性鈍痛，進(jìn)行性加重，夜間更加顯著，伴有間斷性的劇烈“爆發(fā)痛”。腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛嚴(yán)重影響病人睡眠和日?；顒?dòng)，甚至可因疼痛或骨折而出現(xiàn)癱瘓、喪失活動(dòng)能力。然而，由于骨轉(zhuǎn)移性疼痛的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，疼痛部位多樣，加之晚期腫瘤病人全身機(jī)能減退，這給疼痛管理帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。因此，研究骨轉(zhuǎn)移性疼痛的發(fā)生機(jī)制、特異性的評(píng)估方法和針對(duì)性的治療措施，對(duì)于控制疼痛、提高生活質(zhì)量具有十分重要的意義。

一、疼痛機(jī)制

腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致疼痛的機(jī)制，目前認(rèn)為主要有三點(diǎn)[1,2]。①腫瘤和破骨細(xì)胞造成的酸性微環(huán)境引起疼痛。無(wú)論成骨性還是溶骨性腫瘤，都以破骨細(xì)胞的增殖和過度活躍為特點(diǎn)。破骨細(xì)胞重吸收骨的過程中，與礦化骨交界部會(huì)形成一個(gè)pH 4.0～4.5的酸性微環(huán)境并產(chǎn)生ATP。破骨過程過度活躍會(huì)使微環(huán)境中H+離子及ATP增加，分別激活骨髓、礦化骨及骨膜周圍神經(jīng)的酸性敏感性傷害感受器及嘌呤能受體，誘發(fā)疼痛。不僅如此，腫瘤細(xì)胞本身及間質(zhì)細(xì)胞也將產(chǎn)生大量H+離子和ATP。ATP還可通過刺激P2X3型嘌呤能受體使破骨過程進(jìn)一步活化。②腫瘤及間質(zhì)釋放的細(xì)胞因子引起疼痛。腫瘤間質(zhì)細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞等。腫瘤細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞相互作用可分泌一系列細(xì)胞因子，包括前列腺素、腫瘤壞死因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、白介素、胰蛋白酶、類胰蛋白酶等，這些細(xì)胞因子可致敏或直接刺激初級(jí)傳入神經(jīng)元。③神經(jīng)病理性因素引起疼痛。在骨髓、礦化骨及骨膜中可見到感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)，而這些結(jié)構(gòu)會(huì)受骨折、局部缺血及腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)影響，引起神經(jīng)病理性疼痛。

二、疼痛評(píng)估

除了經(jīng)典的疼痛及生活質(zhì)量評(píng)估方法如視覺模擬評(píng)分法(visual analogue score, VAS)、數(shù)字疼痛分級(jí)法(numerical rating scale, NRS)、卡氏生活質(zhì)量評(píng)分(karnofsky performance status, KPS)等，特異針對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人生活質(zhì)量的評(píng)估方法主要有三種：從歐洲癌癥研究和治療組織生活質(zhì)量問卷(the European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire, EORTC QLQC30)發(fā)展出的EORTC QLQ-BM22，從癌癥治療功能評(píng)估問卷(the functional assessment of cancer therapy, FACT-G)發(fā)展出的FACT-BP，以及腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人生活質(zhì)量問卷(the bone metastases quality of life questionnaire, BOMET-QOL)。對(duì)三項(xiàng)問卷的比較研究[3,4]顯示，三者各有優(yōu)缺點(diǎn)。首先，三項(xiàng)問卷在評(píng)估方面都是有效且可靠的。EORTC QLQBM22的優(yōu)勢(shì)在于經(jīng)過長(zhǎng)期發(fā)展和驗(yàn)證，更加全面，應(yīng)用地區(qū)較廣，證據(jù)相對(duì)可靠；劣勢(shì)在于問卷較長(zhǎng)，實(shí)施繁瑣（見表1）。FACT-BP與EORTC QLQ-BM22相比評(píng)估側(cè)重點(diǎn)不同，更加簡(jiǎn)潔易實(shí)施。BOMET-QOL的優(yōu)勢(shì)在于內(nèi)容最簡(jiǎn)潔，容易實(shí)施，有針對(duì)性；劣勢(shì)在于相對(duì)EORTC QLQ-BM22而言評(píng)估不夠全面，應(yīng)用的地區(qū)較少，因此證據(jù)相對(duì)不足?？偟膩?lái)說(shuō)，評(píng)估問卷要根據(jù)研究者要求、評(píng)估側(cè)重點(diǎn)和現(xiàn)實(shí)可行性等因素綜合考慮來(lái)選擇。

三、疼痛治療

腫瘤骨轉(zhuǎn)移目前尚無(wú)有效根治方法，因此腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療目標(biāo)有：①最大限度控制疼痛；②盡量維持和恢復(fù)機(jī)體正常功能；③維持骨骼穩(wěn)定性，預(yù)防和治療骨相關(guān)事件(skeletal related events,SREs)；④控制原發(fā)腫瘤。在治療靶點(diǎn)上，既有針對(duì)腫瘤的治療，也有針對(duì)支配轉(zhuǎn)移骨的感覺神經(jīng)的治療，均可以達(dá)到緩解疼痛的目的。

1.鎮(zhèn)痛藥物

目前，WHO推薦的癌痛三階梯治療模式仍是治療骨轉(zhuǎn)移性疼痛的基礎(chǔ)。第一階梯為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)；第二階梯為弱阿片類藥物，可以聯(lián)合第一階梯藥物；第三階梯為強(qiáng)阿片類藥物，可以聯(lián)合第一、第二階梯藥物。腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛劇烈，一般單用NSAIDs藥物鎮(zhèn)痛效果欠佳。根據(jù)骨轉(zhuǎn)移所致疼痛的機(jī)制，將NSAIDs和阿片類藥物合用可能止痛效果更好。也有研究探索雙氯芬酸和塞來(lái)昔布與阿片類合用的優(yōu)勢(shì)[6]，但聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)及療效證據(jù)還有待研究。在臨床實(shí)踐中，還有一些藥物，如糖皮質(zhì)激素、抗抑郁藥、抗驚厥藥等常與阿片類藥物合用，以期獲得更好療效。新藥研發(fā)方面，研究最多的有抗神經(jīng)生長(zhǎng)因子抗體(anti-NGF)或抗酪氨酸激酶受體A抗體(anti-TrkA)[7]，這也是第一種用于治療癌性疼痛的人類單克隆抗體，但其臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。

表1 EORTC QLQ-BM22問卷[5]

2.雙磷酸鹽類及單克隆抗體

雙磷酸鹽的作用機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞活性。目前應(yīng)用最廣的是第三代雙膦酸鹽類藥物唑來(lái)膦酸，該藥于2002年獲批用于實(shí)體瘤及骨髓瘤骨病的治療。

地諾單抗(denosumab，商品名Prolia)是一種全人源化的結(jié)合、中和核因子NFκB受體活化因子配基(receptor activator of NFκB Ligand, RANKL)的單克隆抗體，高粘附性特異性結(jié)合RANKL，通過中和RANKL抑制破骨細(xì)胞的形成、功能及存活，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨破壞。美國(guó)FDA于2010年11月批準(zhǔn)其用于實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。地諾單抗與唑來(lái)膦酸相比，使用更加方便，只需每月皮下注射，在預(yù)防骨相關(guān)事件方面，也較唑來(lái)膦酸更有優(yōu)勢(shì)，但相對(duì)價(jià)格更貴。

3.腫瘤介入技術(shù)

（1）經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)：骨水泥成分為甲基丙烯酸甲酯(poly methyl methacrylate, PMMA)，可單獨(dú)使用，也可與金屬、聚醚醚酮(polyetheretherketone,PEEK)螺釘、植入物結(jié)合使用，以加固和穩(wěn)定病變部位。在腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的適應(yīng)證是，為病理性骨折提供姑息性治療或預(yù)防性治療。其優(yōu)勢(shì)在于可以用于一般狀態(tài)較差或預(yù)期生存期有限的病人。由于PMMA材料的生物力學(xué)特性，骨水泥成形術(shù)多用于承受軸向應(yīng)力的部位，如脊柱。而在承受旋轉(zhuǎn)或剪切應(yīng)力的部位，特別是承重部位如四肢骨等，應(yīng)用有限[8]。也有研究在探索其在這些部位的應(yīng)用，如Kelekis等[9]通過將骨水泥與不銹鋼微針金屬網(wǎng)結(jié)合運(yùn)用來(lái)提高承受剪切應(yīng)力和承重的能力。國(guó)內(nèi)肖全平等[10]將骨水泥聯(lián)合125I粒子植入術(shù)應(yīng)用于30名骨轉(zhuǎn)移瘤病人，結(jié)果顯示疼痛緩解率達(dá)到93.3%，行動(dòng)能力改善率達(dá)到75%。

（2）射頻消融術(shù)：射頻消融技術(shù)(radiofrequency ablation, RFA)是指經(jīng)皮將電極針刺入目標(biāo)區(qū)域，然后通過針尖的導(dǎo)電加熱效應(yīng)而使目標(biāo)區(qū)域組織凝固壞死的一種技術(shù)。根據(jù)射頻波種類的不同，可分為連續(xù)性和脈沖性；根據(jù)電極數(shù)目的不同，可分為單極和雙極。射頻消融損傷作用的范圍與針尖的數(shù)目、尺寸、溫度，射頻波的種類，作用時(shí)間和作用部位周圍組織的性質(zhì)有關(guān)。多項(xiàng)研究表明，射頻消融術(shù)在骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛的治療中有效，具體機(jī)制與消融直接作用于腫瘤和切斷神經(jīng)傳導(dǎo)有關(guān)。李泓錫等[11]研究顯示，射頻消融術(shù)聯(lián)合奧施康定與單用奧施康定比較，降低了藥物用量及副作用，提高了病人生活質(zhì)量。

（3）冷凍消融術(shù)：冷凍消融術(shù)的作用機(jī)制是通過冷凍針尖產(chǎn)生的低溫使細(xì)胞內(nèi)形成冰晶，冰晶可使蛋白質(zhì)變性，也可以破壞細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，包括使細(xì)胞膜破裂。作用過程中通常用液化氬來(lái)迅速冷卻針尖，然后由氦氣實(shí)現(xiàn)“解凍”的過程。與射頻消融術(shù)相比，其優(yōu)勢(shì)在于：①消融區(qū)域可在CT下顯像，區(qū)域外組織不會(huì)受到熱力學(xué)變化的損傷；②消融范圍較大；③冷凍消融過程中和治療后短期內(nèi)，病人不會(huì)出現(xiàn)疼痛加劇的情況。其劣勢(shì)在于由于損傷范圍較大，在臨近重要結(jié)構(gòu)的部位應(yīng)用有限。已有多項(xiàng)研究證實(shí)其有效性：張嘯波等[12]研究了36例溶骨性轉(zhuǎn)移瘤病人，顯示冷凍消融術(shù)可有效緩解疼痛，控制局部癥狀。

神經(jīng)根對(duì)冷的敏感性更低，因而在冷凍消融中更容易損傷。鑒于此點(diǎn)，所有應(yīng)用于脊柱的冷凍消融術(shù)前，應(yīng)采取熱保護(hù)措施來(lái)確保安全，其中最常用的是在需要隔離的部位注射二氧化碳。

（4）磁共振引導(dǎo)共聚焦超聲技術(shù)(magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound, MRg-FUS)：磁共振引導(dǎo)共聚焦超聲技術(shù)通過體外傳感器發(fā)出多重匯聚超聲束，將超聲能量傳遞至骨皮質(zhì)或腫瘤上某一焦點(diǎn)。聚焦的超聲能量可使局部溫度升高至65～85℃，持續(xù)數(shù)秒可破壞周圍有神經(jīng)分布的骨膜（此過程稱為“超聲消融”），達(dá)到緩解疼痛的目的。一次治療過程需多次“超聲消融”來(lái)覆蓋病變范圍。MR在此過程中除了定位腫瘤外，還可用來(lái)測(cè)量溫度。對(duì)于其療效，國(guó)內(nèi)王升平等[13]對(duì)21例癥狀性骨轉(zhuǎn)移病人行MRgFUS治療，研究顯示MRgFUS姑息性緩解骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛的近期效果確切，但對(duì)晚期腫瘤病人整體生活質(zhì)量改善的貢獻(xiàn)目前尚不明確。MRgFUS的副作用主要有“超聲消融”過程中產(chǎn)生的相關(guān)疼痛，局部皮膚燒傷等。

4.神經(jīng)介入技術(shù)

神經(jīng)介入技術(shù)是指在無(wú)法處理腫瘤時(shí)，采用微創(chuàng)介入的辦法專門針對(duì)神經(jīng)進(jìn)行毀損或調(diào)節(jié)，以達(dá)到減輕疼痛，提高生活質(zhì)量的目的。常用的神經(jīng)介入方法有化學(xué)介入法（應(yīng)用苯酚或酒精毀損神經(jīng)），射頻，冷凍法，其中，有證據(jù)表明脈沖射頻可以在不損毀神經(jīng)而靠調(diào)節(jié)神經(jīng)功能的基礎(chǔ)上鎮(zhèn)痛[14]。常見的神經(jīng)介入部位有交感神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)叢（如星狀神經(jīng)節(jié)，胸椎或腰椎交感神經(jīng)叢等）和外周神經(jīng)（如三叉神經(jīng)，肋間神經(jīng)，臂叢神經(jīng)等）。具體介入部位的選擇要根據(jù)病人的疼痛部位及臨床醫(yī)生的判斷來(lái)決定。在神經(jīng)介入時(shí)，穿刺針的位置除通過輔助的影像設(shè)備確定外，還應(yīng)采取特異的確定方法，如在射頻中應(yīng)通過感覺電刺激誘發(fā)出與病人平時(shí)疼痛一致的部位，通過運(yùn)動(dòng)電刺激確定安全性，安全的條件是2 V以下或2倍于感覺閾值以下的電流刺激不能誘發(fā)運(yùn)動(dòng)。化學(xué)介入中應(yīng)在藥液中加入造影劑以確定針尖位置和藥液擴(kuò)散情況。

5.鞘內(nèi)泵

在腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛中，鞘內(nèi)泵多用于外周骨轉(zhuǎn)移病人，對(duì)于脊柱轉(zhuǎn)移病人，因?yàn)榻馄噬系臎_突等因素，應(yīng)用鞘內(nèi)泵的指征有限，證據(jù)也不足。相較于傳統(tǒng)的口服或靜脈給藥鞘內(nèi)泵有諸多優(yōu)勢(shì)：首先，藥物直接作用于脊髓后角，避免了首過消除效應(yīng)和血腦屏障的阻隔；其次，這種給藥方式減少了藥物用量和對(duì)全身系統(tǒng)受體的作用，因而減少了不良反應(yīng)。嗎啡和齊考諾肽（一種非阿片類的選擇性N型鈣通道阻滯劑）是僅有的兩種美國(guó)FDA批準(zhǔn)的可以用于鞘內(nèi)治療慢性疼痛的藥物，2016年多邊鎮(zhèn)痛藥物共識(shí)會(huì)議(the Polyanalgesic Consensus Conference, PACC)也推薦兩種藥物作為鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛的一線用藥，其他PACC推薦的藥物有可樂定，布比卡因等。對(duì)于兩種一線藥物的選擇，應(yīng)根據(jù)其優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)及病人情況綜合衡量。

嗎啡和齊考諾肽合用的情況只在其單獨(dú)用藥效果不佳時(shí)考慮，但關(guān)于兩者合用的優(yōu)勢(shì)及風(fēng)險(xiǎn)還需要更多高質(zhì)量的研究證實(shí)。也有研究探索其他鞘內(nèi)聯(lián)合用藥的療效：張先紅等[16]研究了鞘內(nèi)泵入嗎啡和倍他米松治療癌性骨痛(cancer induced bone pain,CIBP)，結(jié)果顯示兩者聯(lián)合泵入可減少爆發(fā)痛次數(shù)，提高病人生存質(zhì)量。

6.其他治療

腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致疼痛其他治療方法有：①其他微創(chuàng)介入治療技術(shù)：如微波消融術(shù)、激光光凝術(shù)等，目前在臨床上應(yīng)用較少。②針刺療法：國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究顯示針刺療法對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛有一定療效，但這方面的證據(jù)仍然不足，國(guó)外也有研究[17]說(shuō)明了這一點(diǎn)。③抗抑郁及功能鍛煉等。長(zhǎng)期慢性疼痛會(huì)引起病人抑郁、社會(huì)功能損害等，因此在治療疼痛的同時(shí)，也應(yīng)注意對(duì)病人的心理治療。另外，有研究顯示[18]，腰背肌功能鍛煉可改善脊柱轉(zhuǎn)移瘤病人生活質(zhì)量。

表2 鞘內(nèi)應(yīng)用嗎啡和齊考諾肽的優(yōu)勢(shì)及劣勢(shì)比較[15]

四、總結(jié)

腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的治療需要多學(xué)科的聯(lián)合，為此，國(guó)外已有成立癌痛管理團(tuán)隊(duì)(a team for pain management, TPM)來(lái)專門針對(duì)癌痛[19]，并取得了不錯(cuò)的效果，未來(lái)這一模式的發(fā)展還需要探索。在我國(guó)，有數(shù)量龐大的病人忍受著腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致疼痛，主流的治療仍是阿片類藥物，但對(duì)于難治性疼痛，藥物無(wú)法取得預(yù)期的效果，其副作用也使部分病人無(wú)法耐受。鑒于此點(diǎn)，微創(chuàng)介入治療和鞘內(nèi)泵等為病人提供了進(jìn)一步的選擇。最后，心理治療以及社會(huì)支持等也是腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛管理的一個(gè)重要方面，在綜合提高病人生活質(zhì)量方面，需要更多的人參與進(jìn)來(lái)，也需要社會(huì)給予病人足夠的支持。