左乙拉西坦治療小兒癲癇的效果及對(duì)認(rèn)知功能的影響

幸鴻宇 劉丕松 楊一海 韓虹

[摘要] 目的 探討左乙拉西坦單藥治療小兒癲癇的效果與安全性及對(duì)認(rèn)知功能的影響。 方法 選取2018年2月～2019年1月山西省兒童醫(yī)院兒科和神經(jīng)內(nèi)科門診收治的96例小兒癲癇患者為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各48例。觀察組給予左乙拉西坦片單藥口服，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合服用奧卡西平，兩組均干預(yù)16周。比較兩組臨床療效、治療前后腦電圖改善效果，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，評(píng)估患兒認(rèn)知功能。 結(jié)果 干預(yù)16周后，兩組臨床療效和腦電圖療效評(píng)定比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后中國(guó)修訂韋氏兒童智力量表中操作智商（PIQ）、言語(yǔ)智商（VIQ）、全智商（FIQ）評(píng)分均較治療前升高（均P < 0.05）;治療后，觀察組FIQ評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組治療后PIQ、VIQ評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 采用左乙拉西坦單藥治療小兒癲癇與聯(lián)用奧卡西平療效相當(dāng)，可有效改善臨床癥狀，提高患兒的認(rèn)知功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 小兒癲癇;左乙拉西坦;認(rèn)知功能;安全性

[中圖分類號(hào)] R742.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）09（c）-0122-04

Effect of Levetiracetam on epilepsy in children and its effect on cognitive function

XING Hongyu1? ?LIU Pisong2? ?YANG Yihai3? ?HAN Hong4

1.Department of Pediatrics， Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan? ?030001， China; 2.Department of Pediatric Intensive Care Medicine， the First People′s Hospital of Datong， Shanxi Province， Datong? ?037000， China; 3.Department of Seven Pediatrics， the First People′s Hospital of Datong， Shanxi Province， Datong? ?037000， China; 4.Department of Neurology， Children′s Hospital Shanxi， Shanxi Province， Taiyuan? ?030001， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of Levetiracetam in the treatment of epilepsy in children and its effect on cognitive function. Methods From February 2018 to January 2019， 96 pediatric epilepsy patients admitted to the Outpatient Department of Pediatrics and Neurology of Shanxi Children′s Hospital were selected as the study objects. According to the random number table method， the patients were divided into the observation group and the control group， each group with 48 cases. The observation group was given Levethracetam Tablets orally alone， the control group was given Oxazepine in combination on this basis. Both groups were treated for 16 weeks. Clinical efficacy， improvement of EEG before and after treatment， and occurrence of adverse reactions during treatment were compared between the two groups， and cognitive function of the children were evaluated. Results After 16 weeks of intervention， there was no statistically significant difference in clinical efficacy and EEG efficacy between two groups （P > 0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P < 0.05）. Operational intelligence quotient （PIQ）， verbal intelligence quotient （VIQ）， and full intelligence quotient （FIQ） scores of the two groups were all increased after treatment （all P < 0.05）. After treatment， FIQ score of the observation group was lower that of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in PIQ and VIQ between the two groups after treatment （P > 0.05）. Conclusion The treatment effect of Levetiracetam alone in children with epilepsy is equivalent to that of Ocasepine， which can effectively improve the clinical symptoms， enhance the cognitive function of children， reduce the incidence of adverse reactions， and is relatively safe.

[Key words] Pediatric epilepsy; Levetiracetam; Cognitive function; Security

癲癇是兒童和青少年最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一[1]，研究顯示16歲以下兒童中患病率為0.5%～1.0%[2]?？拱d癇藥物（AEDs）是癲癇治療的主要手段，其治療目標(biāo)是最大限度控制兒童癲癇發(fā)作，且不良反應(yīng)最小。目前，新型抗癲癇藥物左乙拉西坦（LEV）被批準(zhǔn)用于兒童癲癇的輔助治療，16歲及以上的青少年可采用單藥治療[3]。隨著LEV在16歲以下兒童和青少年這一人群中的使用日益增加，本研究就其單藥治療小兒癲癇的療效與安全性以及對(duì)患兒認(rèn)知功能的影響進(jìn)行探討，從而為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月～2019年1月經(jīng)山西省兒童醫(yī)院兒科和神經(jīng)內(nèi)科門診收治的96例小兒癲癇患者為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各48例。研究過(guò)程中5例患兒脫落、失訪，最終觀察組46例，其中男26例，女20例;年齡2～13歲，平均（4.6±1.7）歲;病程3～52個(gè)月，平均（16.3±4.8）個(gè)月。對(duì)照組45例，其中男24例;女21例，年齡2～12歲，平均（4.2±1.9）歲;病程2～49個(gè)月，平均（15.6±5.2）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制訂的癲癇國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn);有明確的癲癇發(fā)病情況及反復(fù)發(fā)作史，腦電圖檢查可見(jiàn)癲癇波形或MRI檢查存在腦結(jié)構(gòu)異常或病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物成分有過(guò)敏反應(yīng);合并其他重要臟器疾病、精神類疾病、遺傳代謝疾病;患兒及家屬依從性差、無(wú)法配合完成研究。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所納入本研究患兒家屬均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

觀察組口服左乙拉西坦片（LEV，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20153119，規(guī)格：0.25 g）治療，以10 mg/（kg·d）為起始劑量，分2次給藥，治療期間每2周以10 mg/（kg·d）的增量進(jìn)行調(diào)整，目標(biāo)劑量 ≤60 mg/（kg·d）。對(duì)照組患兒在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合服用奧卡西平（OXC，批準(zhǔn)文號(hào)H20080093，規(guī)格：0.3 g），以10 mg/（kg·d）為起始劑量，分2次口服給藥，根據(jù)病情每周以5～10 mg/（kg·d）的增量進(jìn)行調(diào)整，逐漸增至最小有效劑量，目標(biāo)劑量≤48 mg/（kg·d）。兩組均干預(yù)16周。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察記錄兩組患兒治療干預(yù)期間癲癇發(fā)作頻次及持續(xù)時(shí)間;②治療前和治療16周后兩組患兒分別進(jìn)行腦電圖檢測(cè);③記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，進(jìn)行安全性評(píng)估;④采用中國(guó)修訂韋氏兒童智力量表（C-WISC）評(píng)估患兒認(rèn)知功能，由專業(yè)人士進(jìn)行量表打分，換算得出患兒操作智商（PIQ）、言語(yǔ)智商（VIQ）和全智商（FIQ）值，治療前后均進(jìn)行評(píng)價(jià)，分值越高則認(rèn)知功能越佳。

1.4 療效判定

根據(jù)治療期間患兒癲癇發(fā)作頻次、發(fā)作癥狀、持續(xù)時(shí)間及腦電圖變化情況進(jìn)行療效判定：①患兒癲癇無(wú)發(fā)作為痊愈;發(fā)作頻率減少≥75%，發(fā)作癥狀減輕，間歇期明顯延長(zhǎng)為顯效;發(fā)作頻率減少50%～75%，或發(fā)作癥狀減輕，持續(xù)時(shí)間縮短>50%為好轉(zhuǎn);發(fā)作頻率減少<50%，發(fā)作程度、癥狀、持續(xù)時(shí)間等無(wú)好轉(zhuǎn)為無(wú)效?？傆行?（痊愈人數(shù)+顯效人數(shù)+好轉(zhuǎn)人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。②腦電圖評(píng)定，癇性放電消失定義為正常;癲癇樣放電減少≥50%為明顯好轉(zhuǎn);癲癇樣放電減少<50%為好轉(zhuǎn);治療前后腦電圖未見(jiàn)變化或癲癇樣放電增加為無(wú)效?？傆行?（正常人數(shù)+明顯好轉(zhuǎn)人數(shù)+好轉(zhuǎn)人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

干預(yù)16周后，兩組臨床療效總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組腦電圖療效比較

兩組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組C-WISC評(píng)分認(rèn)知功能比較

兩組治療后PIQ、VIQ、FIQ評(píng)分均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;治療后，觀察組FIQ評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組PIQ、VIQ比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

癲癇是多種病因引起的一種慢性腦部疾病，以腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電而引起中樞神經(jīng)功能失常為特征，具有突發(fā)性、短暫性、反復(fù)發(fā)作性和刻板性的特點(diǎn)，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、精神、行為和自主神經(jīng)等不同障礙[4-5]。抗癲癇藥物（AEDs）在癲癇治療中起著重要作用，是癲癇治療的主要手段。左乙拉西坦作為一種新型抗癲癇藥物，對(duì)各種癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征具有較好的耐受性和療效[6]。其作用機(jī)制可能與突觸囊泡蛋白2A的調(diào)控有關(guān)，該蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)[7]，左乙拉西坦與之高選擇性地結(jié)合，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，抑制神經(jīng)元的過(guò)度放電[8]。左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)尚不清楚，但其良好的安全性、較小的藥物間相互作用、高生物利用度、高耐受性和線性藥代動(dòng)力學(xué)使其成為兒童和成人癲癇患者的一個(gè)較為理想的候選藥物[9-10]。

在本研究中，左乙拉西坦的有效劑量根據(jù)患兒病情程度呈現(xiàn)可變性。部分患兒需要相對(duì)較低的劑量<20.0 mg/（kg·d），而另一些患兒需要較高劑量>40 mg/（kg·d），但目標(biāo)劑量控制在不高于60 mg/（kg·d）。關(guān)于左乙拉西坦的安全劑量，目前，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)4～16歲兒童最大復(fù)配劑量為60 mg/（kg·d）[11]。但國(guó)外文獻(xiàn)中仍有服用大劑量左乙拉西坦的個(gè)案報(bào)道，Kartal[12]報(bào)道了1名7歲女孩以200 mg/（kg·d）的錯(cuò)誤劑量服用左乙拉西坦55 d，未出現(xiàn)明顯副作用，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示生化、電解質(zhì)及甲狀腺功能等均正常;Ozkale等[13]報(bào)道了1例10個(gè)月大的女嬰，在35 d內(nèi)服用了10倍于推薦劑量的左乙拉西坦，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。另有類似文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]，兒童不間斷地服用或攝入高劑量的左乙拉西坦并未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，這些提示，左乙拉西坦劑量可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于推薦60 mg/（kg·d）的最大劑量，但其安全閾值仍有待進(jìn)一步研究。

相關(guān)臨床研究[16]提示，左乙拉西坦聯(lián)合其他抗癲癇藥物的最常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括嗜睡、乏力、頭痛、頭暈、易怒等。在本研究中，觀察組給予左乙拉西坦單藥治療，其臨床療效與聯(lián)合使用奧卡西平的對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但其不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，明顯降低（P < 0.05）。目前，關(guān)于左乙拉西坦單藥治療兒童癲癇的臨床研究較少，在Egunsola等[17]展開(kāi)的對(duì)兒童和青少年抗癲癇藥物安全性的前瞻性隊(duì)列研究中，66例患兒使用左乙拉西坦單藥治療安全有效。一些回顧性研究也證實(shí)了左乙拉西坦單藥治療的有效性和安全性[18-19]。與本研究的結(jié)果相似，一項(xiàng)關(guān)于兒童服用左乙拉西坦安全性的系統(tǒng)性綜述也顯示，單用左乙拉西坦治療的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于綜合治療[20]。以上臨床研究表明左乙拉西坦治療小兒癲癇發(fā)作同樣有效和安全，其作為單一治療藥物的安全性有待今后更充分的臨床研究結(jié)果補(bǔ)充證實(shí)。

綜上所述，采用左乙拉西坦單藥治療小兒癲癇效果理想，可有效改善臨床癥狀，提高患兒的認(rèn)知功能，減少不良反應(yīng)發(fā)生，降低藥物副作用，安全性較高，在臨床應(yīng)用中有待進(jìn)一步推廣。

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（收稿日期：2019-03-20? 本文編輯：封? ?華）