抗艾滋病逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物對(duì)妊娠婦女和嬰幼兒的安全性研究

劉帥鳳 葛憲民 沈智勇 鄧小娥 吳雨霏

[摘要] 隨著抗艾滋病逆轉(zhuǎn)錄病毒新藥的不斷研發(fā)，藥物的有效性和安全性也在不斷改善。然而，妊娠婦女在使用其作為預(yù)防母嬰傳播用藥時(shí)，孕期的生理學(xué)改變影響著藥物的吸收、分布、代謝和排泄。妊娠狀態(tài)下，藥物的毒副作用可加重對(duì)妊娠婦女和嬰幼兒的影響，如何針對(duì)性地選擇安全有效的藥物及用藥方案，始終是衛(wèi)生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)鍵課題。

[關(guān)鍵詞] 抗艾滋病逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物;預(yù)防母嬰傳播;妊娠婦女;嬰幼兒;安全性

[中圖分類號(hào)] R512.91? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）09（c）-0045-04

Safety study on anti-HIV retrovirus drugs in pregnant female and infants

LIU Shuaifeng1? ?GE Xianmin2? ?SHEN Zhiyong1? ?DENG Xiao′e3? ?WU Yufei1

1.AIDS Prevention and Treatment Center， Guangxi Center for Disease Prevention and Control， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530028， China; 2.the Administration Office， Guangxi Center for Disease Prevention and Control， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530028， China; 3.Department of Physical Examination， Guangxi Center for Disease Prevention and Control， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530028， China

[Abstract] With the continuous research and development of new anti-HIV retrovirus drugs， the effectiveness and safety of drugs are also improving. However， when they are used as preventive drugs for prevention of mother-to-child transmission of HIV， the physiological changes during pregnancy affect drug absorption， distribution， metabolism and secretion. The toxicity and side effects of drugs would aggravate the influence on pregnant female and infants. Under such circumstances， how to choose safe and effective drugs has always been a key issue in our field of health medicine.

[Key words] Antiretroviral drugs against HIV; Prevention of mother-to-child transmission; Pregnant female; Infants; Safety

抗艾滋病逆轉(zhuǎn)錄病毒（ARV）藥物提高了艾滋病患者的治療效果和生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了艾滋病患者的生命，特別是在減少艾滋病新發(fā)感染和預(yù)防母嬰傳播（PMTCT）方面做出重大貢獻(xiàn)。目前，ARV藥物已將PMTCT的發(fā)生率降到2%以下，但孕期的生理學(xué)改變，藥物的毒副作用是否加重對(duì)妊娠婦女和嬰幼兒的影響，是否影響嬰幼兒的身體智力發(fā)育，亟待驗(yàn)證。本文依據(jù)臨床實(shí)踐及相關(guān)研究，綜合報(bào)道ARV藥物對(duì)妊娠婦女和嬰幼兒的安全性及注意事項(xiàng)。

1 PMTCT的ARV藥物方案

ARV藥物主要包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）、蛋白酶抑制劑（PI）、整合酶抑制劑（INSTI）、融合抑制劑（FI）等[1]。隨著2015年全球推行“90-90-90”艾滋病防治策略，《國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒治療藥物手冊(cè)》[1]推薦，所有感染HIV的孕婦無論其CD4+計(jì)數(shù)多少或臨床分期如何，均應(yīng)終身維持治療。孕婦：NRTI+NRTI+NNRTI或NRTI+NRTI+PI;嬰兒：不論何種喂養(yǎng)方式，奈韋拉平（NVP）每日1次或齊多夫定（AZT）每日2次，使用4～6周或至母乳喂養(yǎng)停止后1周。由于INSTI等新藥上市，《中國(guó)艾滋病診療指南（2018版）》[2]推薦，INSTI類藥物可用于PMTCT。

2 ARV藥物對(duì)妊娠婦女和嬰幼兒的安全性

2.1 NRTI類藥物的安全性

NRTI類藥物有AZT、替諾福韋（TDF）、司它夫定（D4T）、阿巴卡韋（ABC）、拉米夫定（3TC）等。主要作用為抑制HIV在體內(nèi)的增殖，使血漿HIV病毒的RNA水平下降、CD4細(xì)胞水平升高。該類藥物可通過胎盤，對(duì)孕婦和胎兒均有影響，不良反應(yīng)以貧血、中性粒細(xì)胞（NE）減少、乳酸酸性中毒最為常見[3]。

AZT是最早用于PMTCT的藥物，可顯著降低PMTCT水平[4]，但該藥容易使紅細(xì)胞和血紅蛋白（HGB）減少，孕婦發(fā)生貧血的概率≥40%[5]，且孕期及產(chǎn)后早期也會(huì)出現(xiàn)可逆性NE減少[6]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，孕期服用AZT與新生兒出現(xiàn)貧血、早產(chǎn)、NE減少、高膽紅素血癥等現(xiàn)象有關(guān)[4，7-8]，是影響胎兒心臟重塑、導(dǎo)致功能障礙的直接因素[9]。

TDF屬于孕期安全B級(jí)藥物，能同時(shí)抑制乙肝病毒（HBV）的繁殖。世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦，TDF為HIV/HBV孕婦PMTCT的首選藥物。研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的腎功能損傷主要由TDF引起，當(dāng)然嚴(yán)重的腎毒性極少發(fā)生，但患者出現(xiàn)腎功能不全的比例明顯增加[10];與其他ARV藥物比較，孕期服用TDF致早產(chǎn)及死胎的概率明顯降低，但新生兒死亡率增加[11]?；谠袐D隊(duì)列的不良妊娠結(jié)局研究發(fā)現(xiàn)，TDF母親分娩新生兒早產(chǎn)、低體重和死亡比例與服用AZT相當(dāng)[12]。但TDF與骨礦化缺陷有關(guān)，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，需要進(jìn)一步研究嬰兒生長(zhǎng)與骨骼影響[8]。

長(zhǎng)期服用D4T會(huì)出現(xiàn)線粒體毒性、外周神經(jīng)疾病和脂肪異位癥[13]。多項(xiàng)研究報(bào)道，與AZT比較，D4T用于產(chǎn)后預(yù)防時(shí)，貧血等血液學(xué)毒性事件發(fā)生率更低，新生兒有較好的安全性和耐受性[8，14]。

孕期服用ABC不需要調(diào)整劑量[15-16]，但只能用于HLA * B5701陰性者，且需密切觀察ABC的超敏反應(yīng)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，與服用TDF比較，孕婦服用ABC更易患高血壓、腎病，增加高脂血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但可減少貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。孕婦出現(xiàn)貧血或線粒體毒性的癥狀時(shí)可考慮ABC。

與TDF一樣，3TC屬于孕期安全B級(jí)藥物，可抑制HBV繁殖，副作用較少，耐受性好，僅少數(shù)出現(xiàn)惡心、腹瀉的癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，孕期的清除率比非孕期快;若嬰幼兒未感染HIV，則不需要增加劑量[18]。需要注意的是，服用3TC后應(yīng)避免使用酒精，定期檢查三酰甘油水平，預(yù)防胰腺炎的發(fā)生。

NRTI藥物中3TC屬于基本骨干藥物，其次是TDF。若孕婦肌酐清除率<60 mL/min時(shí)，應(yīng)避免使用TDF，可選擇AZT或ABC或D4T;當(dāng)孕婦HGB<90 g/L或NE<7.5×108/L時(shí)，應(yīng)避免使用AZT，可選擇D4T或ABC;若孕婦出現(xiàn)乳酸中毒或線粒體毒性時(shí)，應(yīng)停止使用D4T。

2.2 NNRTI類藥物安全性

常用NNRTI類藥物有NVP、依非偉倫（EFV）、利匹韋林（RPV）等。NNRTI類藥物的半衰期較長(zhǎng)，能夠滲透通過機(jī)體的不同屏障系統(tǒng)進(jìn)入如腦脊液、精液和乳液中[3]。主要不良反應(yīng)包括肝功能異常、皮疹和神經(jīng)系統(tǒng)損害。

NVP是短程PMTCT的首選藥物。臨產(chǎn)時(shí)使用，阻斷效果好。在服用單劑量NVP的妊娠婦女和嬰幼兒中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和藥物毒性[3];但長(zhǎng)期服用，尤其是CD4水平+T淋巴細(xì)胞>250個(gè)/μL的妊娠婦女，更容易發(fā)生肝功能異常[19]，同時(shí)容易產(chǎn)生耐藥性，引起皮疹和過敏反應(yīng)[13]。巴西的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，新生兒肝功能異常與圍生期母體NVP暴露相關(guān)[7]。

EFV的母嬰阻斷效果好，主要不良反應(yīng)有神經(jīng)系統(tǒng)損害如眩暈、情緒波動(dòng)、睡眠障礙、皮疹、肝功能異常以及高脂血癥等。早期報(bào)道提示，孕早期服用EFV對(duì)胎兒有神經(jīng)系統(tǒng)毒性[20-21];現(xiàn)認(rèn)為，與其他ARV藥物比較，孕期服用EFV，嬰兒出生缺陷率降低或無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。低體重患者或孕婦服用EFV 400 mg/d，可有效減少對(duì)孕婦和胎兒不良反應(yīng)[23-25]。

RPV是孕期安全B級(jí)藥物，不良反應(yīng)和EFV相似，但肝毒性和血脂異常的發(fā)生率較EFV低，且不會(huì)誘導(dǎo)超敏反應(yīng)性肝損傷[26]，但對(duì)于病毒載量高的患者其治療失敗率較高，且容易產(chǎn)生耐藥性[27]。RPV聯(lián)合德羅格韋（DTG）使用，在脂質(zhì)、骨密度和減少骨重吸收方面具有更好的安全性[28]。

2.3 PI類藥物的安全性

常用PI類藥物有洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）、奈非那韋（NFV）、茚地那韋（IDV）、沙奎那韋（SQV）、利托那韋（RTV）。PI類藥物能夠滲透通過機(jī)體的不同屏障系統(tǒng)進(jìn)入如腦脊液、精液和乳液中。不良反應(yīng)包括高脂血癥、糖耐量異常、增加胎兒宮內(nèi)窘迫及過期產(chǎn)的危險(xiǎn)性、腸道功能異常和高膽紅素血癥。

LPV/r是PMTCT的首選藥物，臨床經(jīng)驗(yàn)多，耐藥屏障高，安全性較好。與其他ARV藥物比較，孕期服用LPV/r，易增加血脂代謝異常、空腹血糖異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。高甘油三酯血癥是胰腺炎發(fā)作的危險(xiǎn)因素，當(dāng)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛或血清脂肪酶升高等提示胰腺炎信號(hào)的現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)停止服用LPV/r。研究提示，孕期服用LPV/r，嬰兒早產(chǎn)（<37周）和出生體重<2500 g的比例較高[29]。由于LPV/r有心臟毒性，故不足14 d的嬰兒禁止使用[30]。若已經(jīng)服用過單一藥物如NVP的孕婦，很有可能已經(jīng)對(duì)NNRTI類藥物產(chǎn)生耐藥性，則應(yīng)選擇LPV/r。

孕期藥物動(dòng)力學(xué)改變可能導(dǎo)致PI類藥物毒性加大，此時(shí)，需調(diào)整或降低NFV、IDV、SQV、RTV的使用劑量。由于NFV的吸收效果存在差異，故不建議用于嬰兒預(yù)防[31]。

2.4 INSTI類藥物的安全性

INSTI類藥物是新型抗艾滋病的治療藥物，代表藥物有拉替拉韋（RAL）、埃替格韋（EVG）、DTG。INSTI類藥物具有療效高、抑制病毒速度快、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，且安全性較NNRTI類和PI類藥物有明顯改善，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于EFV，血脂水平和消化系統(tǒng)的反應(yīng)明顯好于PI類和NRTI類藥物[32]。但是，INSTI類藥物治療中斷最常見的原因有失眠、頭暈、頭痛、焦慮等神經(jīng)精神不良反應(yīng)[33]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，大劑量RAL影響胚胎發(fā)育;但孕婦服用常規(guī)劑量的RAL，并沒有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，安全性和有效性良好[34]。有研究發(fā)現(xiàn)，孕早期服用DTG引起神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)升高;但瑞典對(duì)2014～2017年36名暴露于DTG的孕婦及其嬰兒進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)嬰兒未發(fā)生嚴(yán)重畸形[35]。由于EVG能誘導(dǎo)病毒DNA產(chǎn)生耐藥突變，故不推薦孕婦使用[33]。

3 科學(xué)合理地選擇母嬰阻斷藥物

早期報(bào)道提示，孕早期服用EFV對(duì)胎兒有神經(jīng)系統(tǒng)毒性，但后來研究并未發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)認(rèn)為EFV可用于妊娠的各個(gè)階段;NVP肝損害較嚴(yán)重，只可以用于CD4水平+T淋巴細(xì)胞<250 個(gè)/μL的妊娠婦女;RPV不能用于HIV病毒載量>106 copies/mL和CD4+<200 個(gè)/μL的患者;高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥的孕婦慎用LPV/r;妊娠8周內(nèi)的孕婦不推薦服用DTG，且對(duì)有懷孕意愿的女性，選擇不含DTG的ARV方案。WHO推薦新生兒預(yù)防艾滋病的藥物有AZT、3TC、NVP、LPV/r、RAL，但使用劑量還在探索中[36]。

4 總結(jié)

盡管在國(guó)家層面上，針對(duì)感染HIV孕婦的母嬰阻斷療法不斷改進(jìn)，但為了減少藥物對(duì)妊娠婦女和嬰兒的毒副作用，還是需要優(yōu)化現(xiàn)在的用藥方案如二聯(lián)用藥或高耐藥屏障單藥或降低藥物劑量，不斷探索研究新的ARV藥物。根據(jù)孕婦的身體情況，合理選擇預(yù)防用藥，阻斷艾滋病傳播并提高妊娠婦女和兒童健康的安全水平。

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（收稿日期：2019-03-20? 本文編輯：任? ?念）