首款抗早期老年癡呆癥新藥呼之欲出

羅元婕

美國生物制藥公司Biogen（百?。┯?019年10月22日和日本生物制藥公司衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合聲明，稱其已成功研發(fā)一款可治療早期阿爾茲海默病的新藥阿杜那單抗（Aducanumab），計劃在2020年初向美國食品和藥物管理局（簡稱FDA）提交生物制品許可上市申請，同時將繼續(xù)與包括歐洲和日本在內(nèi)的國際市場監(jiān)管機構進行談判。如果該藥被FDA批準上市，它將成為世界上首個能改善阿爾茨海默病臨床癥狀的藥物。

阿爾茨海默病的主要病理特征之一是β-淀粉樣蛋白在大腦中聚合堆積形成β-淀粉樣斑塊沉積，主流學界認為這也是該病的主要發(fā)病原因。百健研發(fā)的這款阿杜那單抗可以通過激活免疫系統(tǒng)的方法直接清除β-淀粉樣蛋白，從而延緩阿爾茨海默病惡化。

為何重啟？

醫(yī)學界相關人士與投資者公認，百健的這款阿杜那單抗是多年來最有希望治療早期阿爾茨海默病的藥物，F(xiàn)DA也早在2016年為其開通了快速審批通道。但因臨床試驗效果不佳，百健于今年3月終止了該項目。

百健的研究項目包含EMRGE和ENGAGE兩個臨床試驗，招募早期阿爾茲海默病患者作為試驗對象。前者覆蓋了1638位受試者，后者覆蓋了1647位。研究計劃在18個月的時間，以每月一次的頻率給患者注射阿杜那單抗，長期追蹤對照組的病癥發(fā)展情況。

2019年3月，一家第三方獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會對兩個臨床試驗進行了無效性分析。分析認為，阿杜那單抗在人體臨床試驗中無法達到預期的效果，對照組未出現(xiàn)任何肉眼可見的差別。于是，百健與它的合作伙伴衛(wèi)材終止了這個項目。

但是事情在最近出現(xiàn)了反轉。由于3月的那次評估使用的是2018年12月之前的數(shù)據(jù)，隨著III期臨床試驗的全部結束，EMERGE和ENGAGE兩項III期臨床試驗最終產(chǎn)生了2066個可用數(shù)據(jù)，比此前所進行的無效性分析的樣本數(shù)據(jù)集多出了318個。

研究人員重新分析了新老數(shù)據(jù)后意外地發(fā)現(xiàn)，長時間使用高劑量（10 mg/kg）藥物至2019年3月的小組中，部分患者的認知能力得到了改善。這可以從他們接受的臨床癡呆評定量表和簡易精神狀態(tài)檢查評估中體現(xiàn)。此外，經(jīng)過12個月的治療，PET（正電子發(fā)射計算機斷層顯像）掃描顯示患者大腦中的淀粉樣斑塊大面積減少。相較之下，低劑量組沒有這么顯著的效果。

抗阿爾茨海默病的藥物研發(fā)失敗率極高。過去十幾年，120種以上相關藥物研發(fā)以失敗告終。今年3月百健宣布終止萬眾矚目的阿杜那單抗項目后，市值蒸發(fā)了180億美元。這次結果的反轉不僅令百健內(nèi)部人士感到震驚，也重燃了阿爾茨海默病研究者們，和生物制藥公司與患者家庭的希望。

巨大的社會效應

阿爾茨海默病是以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征的神經(jīng)退行性疾病，主要影響記憶和其他心智能力，記憶喪失是其常見的首發(fā)癥狀。與自然衰老的正常表現(xiàn)不同，隨著病情的發(fā)展，阿爾茨海默病患者的推理能力、語言能力、決策能力、判斷力和其他關鍵技能逐步喪失，精神狀態(tài)反復無常，無法獨立進行日常生活。2018年5月，世界衛(wèi)生組織指出，阿爾茨海默病與其他失智癥已位列全球第五大致死原因。

百健公司外景。圖/視覺中國

由于阿爾茨海默病的病因還未被發(fā)現(xiàn)，該病目前難以預防，且無有效診療手段，一旦發(fā)病就毫無逆轉余地，只能盡力延緩病情發(fā)展。不過，淀粉樣蛋白級聯(lián)反應假說是目前很多學者較為接受的一個學說。如果阿杜那單抗有效，淀粉樣蛋白級聯(lián)反應假說將會被證實。“此藥如果有效，就證明這幾年我們的研究方向是正確的?！钡聡窠?jīng)衰退系統(tǒng)疾病中心的負責人Christian Haass接受采訪時說。如果無效，大部分研究人員都需要調(diào)轉方向重新開始。

研究顯示，阿爾茨海默病是老齡人口中發(fā)病率最高的疾病之一。老年人的患病幾率會隨著年齡的增長而升高，每五年就會翻倍。而中國是老年人數(shù)量增長最多的國家，截至2018年底，中國60歲及以上人口2.49億人，占總人口的17.9%，65歲及以上1.67億人，占比11.9%。業(yè)界預判，到2030年，中國每4個人中就有一名60歲以上的老人?！妒澜绨柎暮Ｄ蟾妫?015）》預計，至2030年，將有逾1600萬中國人遭受失智癥困擾。

目前有測算表明，至2050年，僅美國市場，對阿爾茨海默病人的看護成本將達1千億美元。FDA不一定能批準阿杜那單抗上市，但一旦通過，它將使無數(shù)患者及其家庭受益，啟發(fā)更多相關研究，產(chǎn)生巨大的社會經(jīng)濟效應。

不過，學界和投資界還沒有被這一消息沖昏頭腦，大多數(shù)人均保持審慎態(tài)度。由于阿杜那單抗項目產(chǎn)生的新數(shù)據(jù)及相關分析還未發(fā)表在學術期刊上，相關學者專家們迫不及待想對樣本、實驗設置與過程等發(fā)問。百健計劃在今年12月在美國加州舉行的阿爾茨海默病臨床試驗會議上提供完整的數(shù)據(jù)。

即便成功上市，阿杜那單抗也有其副作用。部分患者接受高劑量注射后出現(xiàn)了腦水腫現(xiàn)象，但劑量小藥效也無法發(fā)揮。此外，高劑量使用阿杜那單抗，對于每個早期阿爾茲海默病患者是否都有效，對于晚期患者是否有效，目前都是未知。無論如何，阿杜那單抗的前景為醫(yī)學界、患者及家屬提供了新的希望。未來的阿爾茲海默病研究無疑也將借助這次實驗數(shù)據(jù)找到新的靈感。