左旋甲狀腺素鈉治療早產兒低T3綜合征的臨床分析

于瑞花　亓建紅

[摘要] 目的 探討左旋甲狀腺素鈉治療早產兒低T3綜合征的臨床療效。 方法 收集2011年1月～2017年12月本院新生兒科收治的出生胎齡為32～32+6周的低T3綜合征患兒臨床資料。根據住院期間是否接受口服左旋甲狀腺素鈉治療，將符合條件的69例患兒分為治療組和對照組。回顧性分析兩組患兒血清T3和FT3水平變化和臨床特點。結果 兩組患兒血清T3和FT3水平在出生3周時均恢復正常，且兩組間比較有顯著性差異（t=3.37，P<0.05;t=3.78，P<0.05）。兩組患兒恢復出生體重時間（t=7.22，P<0.05）、需靜脈營養(yǎng)時間（t=6.84，P<0.05）、黃疸持續(xù)時間（t=5.64，P<0.05）、經皮測膽紅素最高值（t=3.28，P<0.05）、住院天數（t=4.65，P<0.05）均有顯著差異。 結論 左旋甲狀腺素鈉替代治療有利于低T3綜合征早產患兒的臨床恢復，縮短住院天數。

[關鍵詞] 早產兒;低T3綜合征;左旋甲狀腺素鈉;暫時性甲狀腺功能減低

[中圖分類號] R720.5 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）25-0064-03

Clinical analysis of levothyroxine sodium in the treatment of low T3 syndrome in preterm infants

YU Ruihua QI Jianhong

Department of Neonatology， Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong University， Ji'nan 250021， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of levothyroxine sodium in the treatment of low T3 syndrome in premature infants. Methods The clinical data of children with low T3 syndrome with gestational age from 32 weeks to 32 weeks+6 days in our Hospital from January 2011 to December 2017 were collected. According to whether or not oral levothyroxine sodium was received during hospitalization， 69 eligible children were divided into treatment group and control group. The changes of serum T3 and FT3 levels and clinical characteristics in the two groups were retrospectively analyzed. Results The levels of serum T3 and FT3 in the two groups returned to normal at 3 weeks of birth， and there were significant differences between the two groups （t=3.37， P<0.05; t=3.78， P<0.05）. The recovery time of birth weight in both groups（t=7.22， P<0.05）， time required for intravenous nutrition（t=6.84， P<0.05）， duration of jaundice （t=5.64， P<0.05）， the highest value of the transcutaneous bilirubin（t=3.28， P<0.05）， hospitalization days （t=0.65， P<0.05） were significantly different. Conclusion Levothyroxine sodium replacement therapy is beneficial to the clinical recovery of premature infants with low T3 syndrome and can shorten the length of hospital stay.

[Key words] Premature infants; Low T3 syndrome; Levothyroxine sodium; Temporary hypothyroidism

新生兒低T3綜合征又名新生兒正常甲狀腺疾病綜合征，多見于早產兒，是暫時性甲狀腺功能障礙的一種常見臨床類型。當新生兒罹患各種嚴重的疾病如窒息、呼吸窘迫綜合征、肺炎、敗血癥或者出現營養(yǎng)不良、低蛋白血癥等時，周圍組織中的5'-脫單碘酶受到抑制，T4向T3及rT3向T2轉變受阻，而T4向rT3轉變無明顯影響，導致血清T3降低，T4正?；蚪档?，FT4正?；蛟黾?，TSH正常，即為新生兒低T3綜合征[1-4]。當患兒原發(fā)病好轉時，甲狀腺功能可自行恢復正常，故為暫時性甲狀腺功能障礙。與先天性甲狀腺功能減低及暫時性低甲狀腺素血癥患兒相比，低T3綜合征患兒甲狀腺功能減低的臨床癥狀較輕，所以對于早產兒低T3綜合征是否需要左旋甲狀腺素鈉替代治療一直存在爭議。為探討左旋甲狀腺素鈉對早產兒低T3綜合征的治療效果，本文通過調閱山東大學附屬山東省立醫(yī)院新生科近年來低T3綜合征早產患兒病例資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次回顧性研究篩選出低T3綜合征早產患兒76例，占同胎齡住院早產兒14.4%。符合研究條件的患兒69例，其中男35例，女34例。治療前兩組患兒胎齡、性別、出生體重、合并癥等臨床情況比較無顯著差異。見表1。

納入標準：2011年1月～2017年12月我院新生兒科收治的胎齡為32～32+6周早產兒，生后1周通過抽血查甲狀腺功能診斷低T3綜合征者。

剔除標準：合并新生兒溶血病、先天畸形、母親妊娠期甲狀腺功能異?；蚧甲陨砻庖咝约膊≌?。

1.2 方法

69例符合研究條件的低T3綜合征患兒均于生后1周清晨抽取空腹橈動脈血，采用放射免疫分析法檢測甲狀腺功能，包括T3、T4、FT3、FT4和TSH。根據是否接受口服左旋甲狀腺素鈉片（商品名：優(yōu)甲樂，Merck serono GmbH，批號：254341，規(guī)格50 μg/片）治療，分為治療組36例及對照組33例。治療組自生后8 d起口服左旋甲狀腺素鈉5～10 μg/（kg·d），并根據體重增長情況調節(jié)藥物劑量。兩組患兒均于治療后2周抽取清晨空腹橈動脈血復查甲狀腺功能。收集患兒服藥期間體重增長情況、需靜脈營養(yǎng)時間、黃疸持續(xù)時間、經皮膚測膽紅素最高值等臨床資料，統(tǒng)計患兒住院天數。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0軟件進行數據處理。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組血清T3、FT3水平比較

將兩組患兒治療前及治療2周后血清T3、FT3水平進行比較。治療前兩組患兒血清T3、FT3水平無顯著性差異。治療2周后兩組患兒T3及FT3均恢復正常水平，且兩組比較有顯著性差異（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患兒臨床治療效果及住院天數比較

將兩組患兒恢復出生體重時間、需靜脈營養(yǎng)時間、黃疸持續(xù)時間、經皮測膽紅素最高值與住院天數進行比較有顯著差異。見表3。

3 討論

甲狀腺疾病為新生兒期常見內分泌疾病。新生兒期甲狀腺疾病多為甲狀腺功能減低，包括散發(fā)性甲狀腺功能減低及地方性甲狀腺功能減低。由于國家在地方性甲狀腺腫流行區(qū)推行食用碘化食鹽預防，故地方性甲狀腺功能減低已非常少見[1]。散發(fā)性甲狀腺功能減低包括原發(fā)性甲狀腺功能減低和繼發(fā)性甲狀腺功能減低。原發(fā)性甲狀腺功能減低病因常見：甲狀腺發(fā)育異常、甲狀腺激素合成或代謝障礙、終末器官不反應及暫時性甲狀腺功能障礙。暫時性甲狀腺功能障礙分為暫時性甲狀腺功能減低、暫時性低甲狀腺素血癥和低T3綜合征。新生兒出生后受寒冷等的刺激，下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)功能發(fā)生劇烈變化。早產兒由于各個臟器發(fā)育不成熟，利用棕色脂肪產熱的能力低下;下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)功能發(fā)育不成熟;罹患各種嚴重的急慢性疾病如窒息、呼吸窘迫綜合征、肺炎、敗血癥或者出現營養(yǎng)不良、低蛋白血癥等的可能性較足月兒更大，因此低T3綜合征更常見于早產兒。

先天性甲狀腺功能減低常見的早期表現為：嗜睡、活動少、動作慢、反應遲鈍、少哭、聲音粗啞、喂奶困難、吸吮緩慢無力、稍食即?；蛉胨?，肌張力低下、腹膨隆、常有臍疝、腸蠕動慢、便秘，生理性黃疸持續(xù)時間長。外觀可見發(fā)跡低、前額窄、眼距寬、瞼裂小、舌大而寬厚并伸出口外、四肢短小、黏液性水腫等。而低T3綜合征患兒外表正常，多無明顯哭聲嘶啞、少哭少動、肌張力低下等先天性甲狀腺功能低下的表現?；純嚎蔁o明顯臨床癥狀，病情嚴重的患兒可以表現為腹脹、奶量增加緩慢、恢復出生體重時間較長、黃疸程度較重及消退延遲等[5]。隨著早產兒日齡增加，甲狀腺發(fā)育成熟以及原發(fā)病好轉，甲狀腺功能可恢復正常。故低T3綜合征多被認為是自限性疾病，不需要治療[6]。但也有學者認為極低出生體重早產兒只要合并甲狀腺功能減低或者合并感染、窒息、顱內出血Ⅱ期以上者需要甲狀腺素替代治療[7，8]。近年來，隨著對早產兒低T3綜合征的關注越來越多，許多研究發(fā)現早期應用左旋甲狀腺素替代治療對提高低T3綜合征早產兒的臨床治療效果和縮短住院天數是有益的[9，10]。我科每年救治早產兒近千例，低T3綜合征早產患兒病例豐富，利于進行左甲狀腺素替代治療療效的研究。

新生兒甲狀腺激素水平與胎齡有關，胎齡越小，甲狀腺素水平越低，所以不同胎齡早產兒出生后T4、T3和TSH的參考范圍是不同的[11，12]。因此診斷早產兒低T3綜合征時，需要考慮患兒的胎齡因素。為消除胎齡因素對研究結果的影響，本研究僅選取出生胎齡在32～32+6周的早產兒為研究對象。母親孕期甲狀腺功能異常對新生兒甲狀腺功能也有影響，故本研究中剔除了母親孕期甲狀腺功能異常的早產兒[13]。本研究發(fā)現該胎齡早產兒低T3綜合征的檢出率是14.4%，均合并新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒肺炎以及新生兒敗血癥的一種或者多種疾病。因我院為全省高危產婦轉運中心及高危新生兒救治中心，病情危重早產兒占住院新生兒比例高，故低T3綜合征的檢出率相對較高。病歷資料提示部分研究對象無任何甲狀腺功能減低癥狀，部分出現喂養(yǎng)困難、腹脹、便秘、黃疸消退延遲的表現，癥狀輕重不一。因部分低T3綜合征患兒合并新生兒溶血病，為排除該病對黃疸消退時間的影響，將該部分患兒從研究對象中剔除。

既往研究發(fā)現，低T3綜合征患兒血清T3、FT3水平在生后5周可恢復正常[7，10，11]。本研究發(fā)現，出生胎齡為32～32+6周的低T3綜合征患兒，不管是否給予左旋甲狀腺素鈉治療，血清T3、FT3水平在生后3周可恢復正常，提示不同出生胎齡低T3綜合征患兒恢復正常甲狀腺功能的時間是不同的。但兩組患兒均為生后3周復查甲狀腺功能，并未在3周內的其他時間動態(tài)監(jiān)測甲狀腺功能，故兩組患兒血清T3恢復正常的具體時間以及兩者是否有顯著性差異尚不清楚。但是治療組在生后3周時血清T3和FT3水平均高于對照組，且兩者有顯著性差異，推斷治療組甲狀腺功能恢復正常的時間要早于對照組。

左旋甲狀腺素鈉為臨床治療甲狀腺功能減低的首選藥物，生物活性穩(wěn)定，口服吸收率高。本研究發(fā)現相比對照組，左旋甲狀腺素鈉替代治療組患兒能更快恢復出生體重，需靜脈營養(yǎng)補充熱卡的時間更短，黃疸持續(xù)時間較短，經皮膚測膽紅素高峰值更低，說明左旋甲狀腺素鈉替代治療有利于低T3綜合征早產兒病情的恢復，從而縮短了低T3綜合征早產兒的住院天數。因此，對于低T3綜合征早產兒，建議盡早應用左旋甲狀腺素鈉替代治療。

甲狀腺素是人體重要的內分泌激素，不僅對機體代謝有重要影響，對主要臟器如神經系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等也同樣具有重要影響，其中T3的游離濃度高，生物活性強，更新速度快，是起主要作用的甲狀腺素[1]。有研究發(fā)現，暫時性低甲狀腺素血癥可能是早產兒神經系統(tǒng)發(fā)育不良的早期信號，較低的甲狀腺素水平可以導致病死率和神經發(fā)育不良發(fā)病率的升高[14，15]。臨床上低T3綜合征早產兒數量龐大，不同程度和不同持續(xù)時間的血清T3水平降低對早產兒重要臟器發(fā)育是否也有明顯影響以及左旋甲狀腺素鈉替代治療的臨床效果，亟待多中心大規(guī)模前瞻性研究的開展。

[參考文獻]

[1] 金漢珍，黃德珉，官希吉.實用新生兒學[M].第3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：839.

[2] Polk DW，Fisher DA.Disorder of thyroid gland.In： Taeusch HW， Bellard RA， Avery ME，eds.Schaffer and Averys diseases of the newborn[M]. 6th ed. Philadelphia：Saunders，1991：954-962.

[3] 魏婉瑩，汪叢叢.新生兒甲狀腺素異常的相關因素分析及干預治療[J].中國實用醫(yī)藥，2016，11（20）：122-124.

[4] 希拉里.早期早產兒甲狀腺功能異常相關因素分析：一個單中心NICU兩年半回顧性研究[D].南京：東南大學，2017.

[5] 曾紀贊，關健強，謝克開，等.左旋甲狀腺素片治療早產兒暫時性甲狀腺功能減退癥的臨床觀察[J].中國現代醫(yī)藥雜志，2016，18（10）：36-37.

[6] 李耘，周偉，張喆，等.極低出生體重兒甲狀腺功能檢測及其臨床意義[J].臨床兒科雜志，2004，22（7）：450-452.

[7] Robert R. Thyroid function in the very low birth weight newborn：Rescreen or reevaluate[J]？ J Pediatr，2002，140（3）：287-289.

[8] Dernbinski J，Arpe V，Kroll M，et al. Thyroid function in healthy and risk very low birth weight infants thyrotropin and free thyroxine levels until the sixth week of age[J].Biol Neonate，2001，80：210-214.

[9] 田玉紅.低T3綜合征早產兒治療的臨床觀察[J].中國現代醫(yī)藥雜志，2008，10（6）：51-54.

[10] 李少芳，應海燕.左旋甲狀腺素鈉治療危重早產兒低T3綜合征的分析[J].中國婦幼健康研究，2017，28（12）：1532-1534.

[11] Lee J，Kim SW，jeon GW，et al.Thyroid dysfunction in very low birth weight preterm infants[J].Korean J Pediatr，2015，58（6）：224-229.

[12] 繆克凡，段蔚，錢燕，等.早產兒暫時性低甲狀腺素血癥、低三碘甲狀腺原氨酸綜合征影響因素分析[J].中華兒科雜志，2013，51（8）：607-611.

[13] Nazarpour S，Ramezani Tehrani F，Simbar M，et al.Thyroid dysfunction and pregnancy outcomes[J].Iran J Reprod Med，2015，13（7）：387-396.

[14] 史婧奕，裘剛.早產兒暫時性低甲狀腺素血癥與腦損傷及神經行為學相關研究[J].中國小兒急救醫(yī)學，2011， 18（4）：332-334.

[15] 齊薛浩，楊琳.早產兒甲狀腺功能的研究進展[J].中國婦幼健康研究，2016，27（4）：530-532.

（收稿日期：2019-03-09）