TC和PC化療方案在晚期卵巢癌術(shù)后患者中的效果及安全性比較

劉曉峰，李 瑋，佟 芳

(1.大連市婦女兒童醫(yī)療中心婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116000； 2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科,遼寧 大連 160000)

上皮性卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤，具有高復(fù)發(fā)率、高死亡率的特點(diǎn)[1]。由于早期無典型臨床表現(xiàn)，因此75%以上的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，且往往出現(xiàn)腹腔種植，肝實(shí)質(zhì)或其他轉(zhuǎn)移，這也是其高死亡率的主要原因[2]。目前上皮性卵巢癌的病因尚未明確，可能與生育、年齡、血型、環(huán)境以及精神因素相關(guān)，可發(fā)于任何年齡，但年齡越大發(fā)病率越高，更年期與絕經(jīng)期女性較為多見。臨床多根據(jù)患者是否保留生育功能以及病灶實(shí)際情況選擇手術(shù)方式，手術(shù)后化療是目前首選的輔助治療手段，不同的化療方案治療效果也有所差異。腹腔熱灌注化療是可以替代常規(guī)化療的輔助化療方法，結(jié)合了熱療和化療兩種手段，而化療方案的不同也會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。鉑類聯(lián)合紫杉醇(TC)化療、鉑類聯(lián)合環(huán)磷酰胺(PC)化療是具有主導(dǎo)性的兩種化療方案，環(huán)磷酰胺抗癌譜廣，屬于周期非特異性藥物，廣泛用于抗實(shí)體瘤中，但抗炎作用一般，紫杉醇抗癌特性較強(qiáng)，但也有學(xué)者擔(dān)心紫杉醇多次重復(fù)用藥容易增加患者的細(xì)胞毒性，可增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，從而導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降[3]。本研究主要比較TC和PC化療方案在晚期卵巢癌術(shù)后患者中的效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2015年1月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的84例晚期卵巢癌患者為研究對(duì)象，患者均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]中相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病理診斷確診為卵巢癌者；③年齡<70歲；④預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無手術(shù)指征者；②早期、中期卵巢癌者；③有手術(shù)禁忌證者；④合并其他腫瘤者；⑤合并嚴(yán)重心肺功能不全者。上述患者依據(jù)化療方法不同分為研究組和對(duì)照組，各42例。研究組年齡32～68歲，平均(48.3±4.2)歲；病理分型：黏液性囊腺癌5例，漿液性囊腺癌37例。對(duì)照組年齡33～69歲，平均(48.3±4.2)歲；病理分型：黏液性囊腺癌6例，漿液性囊腺癌36例。兩組患者年齡、病理分型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

1.2方法 兩組患者均實(shí)行手術(shù)治療，根據(jù)患者實(shí)際情況盡量實(shí)施盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。于手術(shù)后1周給予化療方案，其中對(duì)照組行PC化療方案，研究組行TC化療方案，具體方法如下。

對(duì)照組：于化療開始前1周給予2 000 mL液體水化，化療當(dāng)日于開始前30 min給予患者125 mg濃度為20%的甘露醇進(jìn)行靜脈滴注，滴速維持在45滴/min，同時(shí)靜脈推注3 mg格拉司瓊(北京四環(huán)科寶制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20120816)。于化療前15 min，靜脈推注10 mg地塞米松(成都天臺(tái)山制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20120723)，之后給予50～70 mg/m2順鉑(貴州漢方制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20111208)+1 000 mL 0.9%氯化鈉溶液腹腔灌注化療(單次腹腔細(xì)針直接穿刺)，同時(shí)進(jìn)行靜脈水化。患者尿量應(yīng)>100 mL/h。靜脈滴注4 g/m2硫代硫酸鈉(天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20120514)，600～700 mg/m2環(huán)磷酰胺(南京制藥廠有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20110918)+500 mL 0.9%氯化鈉溶液行靜脈滴注。

研究組：第1天給予患者135～175 mg/m2紫杉醇(上海新亞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20120311)+500 mL葡萄糖(5%)勻速滴注(采用專用輸液器，3 h滴注完畢)，于紫杉醇用藥前12 h、6 h給予患者10～20 mg地塞米松口服，于化療開始前30 min，肌內(nèi)注射50 mg鹽酸異丙嗪(上海新亞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20111005)/40 mg苯海拉明(天方藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20120514)；靜脈推注50 mg雷尼替丁(揚(yáng)州中寶藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20111205)進(jìn)行預(yù)處理。第2天給予350～400 mg/m2卡鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20121115)+1 000 mL 葡萄糖(5%)行腹腔灌注化療，方法同對(duì)照組。

兩組患者上述操作完成均為1個(gè)療程，間隔3周開始下一個(gè)療程，共連續(xù)治療6～8個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) ①治療后對(duì)患者的臨床治療效果進(jìn)行判定。完全緩解：影像檢查結(jié)果顯示腫瘤整體消失，30 d內(nèi)無新病灶出現(xiàn)；部分緩解：影像檢查結(jié)果顯示腫瘤體積縮小50%以上，30 d內(nèi)腫瘤無增大或無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定：影像檢查結(jié)果顯示腫瘤體積增加25%以下，未出現(xiàn)新病灶；進(jìn)展：腫瘤體積增加25%以上，出現(xiàn)新病灶[7]?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。②治療前后測(cè)定血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平?；颊呔诳崭?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3 mL，離心處理后采用化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑檢測(cè)。③治療前后以生活質(zhì)量評(píng)定量表(EORTC QLQ-C30)對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，從中選取和疾病相關(guān)度較高的三個(gè)維度，包括角色功能、情緒功能、社會(huì)功能，各項(xiàng)分值最高100分，得分越高，表明生活質(zhì)量越理想[5]。④觀察患者6～8個(gè)療程期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低以及脫發(fā)不良反應(yīng)；根據(jù)WHO抗癌藥急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)。⑤觀察患者治療后預(yù)后情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 研究組總有效率高于對(duì)照組[83.33%(35/42)比59.52%(25/42)](χ2=5.833，P=0.015)，研究組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=3.854,P=0.038)。見表1。

2.2兩組患者治療前后血清指標(biāo)檢測(cè)情況 治療前兩組AFP、CA125水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組AFP、CA125均低于治療前，兩組不同時(shí)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組各指標(biāo)組間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表1 兩組晚期卵巢癌患者臨床療效比較 (例)

對(duì)照組：行鉑類聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療方案；研究組：行鉑類聯(lián)合紫杉醇化療方案

表2 兩組晚期卵巢癌患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

AFP：甲胎蛋白；CA125：糖類抗原125；對(duì)照組：行鉑類聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療方案；研究組：行鉑類聯(lián)合紫杉醇化療方案

2.3兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，兩組患者角色功能、情緒功能、社會(huì)功能評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者角色功能、情緒功能、社會(huì)功能評(píng)分均高于治療前，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組各指標(biāo)組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和不同時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組晚期卵巢癌患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較 (分，

對(duì)照組：行鉑類聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療方案；研究組：行鉑類聯(lián)合紫杉醇化療方案

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低以及脫發(fā)少于對(duì)照組(Z=4.351，P=0.023；Z=3.181，P=0.043；Z=3.916，P=0.039)，見表4。

表4 兩組晚期卵巢癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (例)

對(duì)照組：行鉑類聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療方案；研究組：行鉑類聯(lián)合紫杉醇化療方案

2.5兩組患者預(yù)后分析 對(duì)照組42例患者中第1年死亡2例；第2年40例患者中死亡6例；第3年34例患者中死亡7例。研究組42例患者中第1年死亡1例；第2年41例患者中死亡2例；第3年39例患者中死亡4例。

3 討 論

卵巢癌是女性生殖器的三大惡性腫瘤之一，因臨床早期無癥狀，鑒別其組織類型及良惡性存在困難，卵巢癌行剖腹探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤局限于卵巢的僅占30%，大多數(shù)已擴(kuò)散至子宮雙側(cè)附件，大網(wǎng)膜及盆腔各器官，所以卵巢癌晚期無論在癥狀病情診斷和治療上都屬于難題[8]。在對(duì)卵巢癌的研究中，早期卵巢癌的手術(shù)治療、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和晚期卵巢癌的聯(lián)合化療均可以改善患者預(yù)后，但5年生存率仍不理想[9]。隨著紫杉醇的應(yīng)用，紫杉醇和順鉑(PT)方案代替環(huán)磷酰胺和順鉑(PC)方案成為臨床治療卵巢癌的一線化療方案，進(jìn)一步延長了晚期卵巢癌患者的生存期，但PT化療方案的不良反應(yīng)較大，因此本研究將順鉑改為卡鉑，并與紫杉醇(TC)聯(lián)合應(yīng)用?？ㄣK為第二代鉑類抗腫瘤藥物，作用機(jī)制類似于順鉑，胃腸道反應(yīng)以及腎毒性較低，且具有無需水化、患者耐受等特點(diǎn)，目前TC化療方案已成為國內(nèi)首選的卵巢癌化療方案。

PC化療方案為環(huán)磷酰胺和順鉑結(jié)合化療，環(huán)磷酰胺為烷化劑類抗腫瘤藥物，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，可與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，對(duì)其合成起抑制作用，并對(duì)RNA的功能起干擾作用，但抗炎作用較弱、不良反應(yīng)大。順鉑具有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用，有細(xì)胞毒性，可抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制過程，并損傷其細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu)，與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用且無交叉耐藥等特點(diǎn)，為治療多種實(shí)體瘤的一線用藥[10-11]。在順鉑大劑量(80～120 mg/m2)時(shí)，必須同時(shí)進(jìn)行水化和利尿，以減少不良反應(yīng)。本研究中為減輕順鉑的腎毒性反應(yīng)，對(duì)照組化療的同時(shí)給予患者硫代硫酸鈉，其作用的有效性已有報(bào)道[12]，因此本研究未納入腎毒性反應(yīng)指標(biāo)，僅對(duì)常規(guī)化療不良反應(yīng)進(jìn)行觀察統(tǒng)計(jì)，即胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低以及脫發(fā)。

紫杉醇是二萜類化合物，提取于紅豆杉，具有獨(dú)特的抗癌特性，不影響腫瘤細(xì)胞的RNA、DNA的合成，且不會(huì)對(duì)DNA分子造成損傷[13]。紫杉醇對(duì)細(xì)胞周期的有絲分裂前期和有絲分裂期具有特異作用，可以防止微管在有絲分裂時(shí)形成紡錘體和紡錘絲，對(duì)細(xì)胞的有絲分裂起抑制作用，使細(xì)胞動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的分裂和繁殖發(fā)揮阻止作用[14-15]。卡鉑屬于時(shí)相周期非特異性的抗癌藥物，主要對(duì)細(xì)胞周期的DNA合成前期、DNA合成期以及靜止期起作用，可以改變DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)，阻斷細(xì)胞復(fù)制[16-17]?？ㄣK具有類似于順鉑的藥理機(jī)制，且耐受性好，不良反應(yīng)相對(duì)較少，主要表現(xiàn)在造血系統(tǒng)毒性、胃腸道反應(yīng)以及其他較為少見的不良反應(yīng)。紫杉醇與卡鉑聯(lián)合應(yīng)用可以作用于腫瘤細(xì)胞代謝的不同周期，且具有不同機(jī)制的抗癌作用，兩者同時(shí)應(yīng)用，毒副作用很少重疊，可以降低對(duì)機(jī)體的損傷。雷尼替丁是一種強(qiáng)效組胺H2受體拮抗劑，能有效地抑制藥物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，對(duì)胃酸過多、胃灼熱具有較好的治療效果，且持續(xù)時(shí)間長[18]。因此，為防止大劑量地塞米松引起胃腸道應(yīng)激性潰瘍，本研究給予患者雷尼替丁預(yù)處理。本研究主要毒副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低以及脫發(fā)，且研究組不良反應(yīng)少于對(duì)照組(P<0.05)。本研究中兩組血清AFP、CA125組間與時(shí)點(diǎn)間無交互作用(P>0.05)，表明這兩種方案對(duì)血清因子的改善情況相當(dāng)；研究組生活質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組，可能是因?yàn)檠芯拷M的不良反應(yīng)更少，因此心理負(fù)擔(dān)更小。

熱療與化療相結(jié)合的方式是基于腫瘤細(xì)胞的熱敏感性，激活機(jī)體免疫，使患者腹腔內(nèi)化療藥物的作用活性和穿透性增加，不僅對(duì)腫瘤的原發(fā)病灶產(chǎn)生免疫刺激作用，同時(shí)還作用于轉(zhuǎn)移病灶，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的多重耐藥性[19-20]。另外由于采用腹腔化療和靜脈化療同時(shí)進(jìn)行，既可以保持腹腔內(nèi)較高的藥物濃度，還可以通過血液循環(huán)達(dá)到一定的血藥濃度，并且腹腔熱化療可以使藥物通過毛細(xì)血管和淋巴管進(jìn)入肝、腹膜后淋巴結(jié)，對(duì)該處病灶發(fā)揮治療作用，能有效抑制腫瘤病灶。但需要注意的是，腹腔化療因腫瘤大小不同，治療效果存在差異，臨床應(yīng)根據(jù)腫瘤情況確定是否行腹腔熱化療。

綜上所述，晚期卵巢癌采用熱療與化療相結(jié)合的TC化療方案，不僅可以提高治療效果，且毒副作用小，近遠(yuǎn)期效果均較理想。