與原發(fā)性IgA腎病患者腎間質(zhì)纖維化程度相關(guān)的因素分析

李想，張倩，聶春迎，蔄瑜琳，孫麗娜，任岳欽，張磊

(青島大學(xué)第十一臨床醫(yī)學(xué)院附屬臨沂市人民醫(yī)院，山東臨沂 276000)

IgA腎病(IgAN)是臨床比較常見的原發(fā)性腎小球疾病類型，在亞洲地區(qū)的發(fā)病率中高居榜首[1]。IgAN的特點表現(xiàn)為以IgA或IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積，伴或不伴其他免疫球蛋白。IgAN的常見病理類型包括系膜細胞增生、內(nèi)皮細胞增生、腎小球節(jié)段性硬化或粘連、腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化(RIF)等。國際IgAN組織制定了統(tǒng)一的具有良好重復(fù)性和預(yù)測作用的IgAN病理分型—牛津分型[2]。針對牛津分級的驗證性論文發(fā)現(xiàn)，4個病理指標只有腎小管萎縮或間質(zhì)纖維化得到了最好的驗證[3,4]。本研究分析了與原發(fā)性IgA腎病患者腎臟RIF程度相關(guān)的因素，旨在通過采取積極措施阻止RIF進展。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012～2016年臨沂市人民醫(yī)院行腎穿刺病理活檢術(shù)且診斷為IgAN患者102例，男52例，女50例；年齡15～68歲，平均35.8歲。納入標準：①腎活檢示腎小球數(shù)>8個；②既往無腫瘤病史，根據(jù)胸片、彩色多普勒超聲排除卵巢及肺部等疾病，腫瘤標記物篩查未見明顯異常。排除標準：①狼瘡腎炎、紫癜性腎炎、乙肝相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgAN患者；②合并膜性腎病等其他腎臟疾病者；③合并有深部真菌感染、活動性結(jié)核、病毒性肝炎、惡性腫瘤患者。根據(jù)Oxford分型和Katafuchi評分標準[5,6]將102例原發(fā)性IgAN患者根據(jù)RIF程度不同分為1級70例、2級16例、3級7例。

1.2 研究方法 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者腎穿刺時的年齡、性別、MAP、24 h尿蛋白、ALB、HGB、Ca、P、UA、Scr、BUN、腎小球濾過率(eGFR，根據(jù)2009年發(fā)表的慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究CKD-EPI公式獲得[7])、HE4評分。

2 結(jié)果

2.1 IgAN患者RIF嚴重程度相關(guān)因素的單因素分析結(jié)果 IgAN RIF 1級患者MAP(100.24±12.14)mmHg、24 h 尿蛋白1.75(0.76～3.42)g、HGB(132.02±19.45)g/L、P(1.24±0.28)mmol/L、UA(335.47±105.03)μmol/L、Scr 66.70(55.90～80.80)μmol/L、BUN 4.94(4.02～5.87)mmol/L、eGFR 117.78(89.66～147.75)mL/(min·1.73 m2)、HE4評分3(2.0～4.0)分，2級患者分別為(108.56±12.79)mmHg、5.33(2.55～6.53)g、(116.69±23.50)g/L、(1.52±0.36)mmol/L、(446.99±72.44)μmol/L、145.40(105.73～185.00)μmol/L、8.80(6.29～10.80)mmol/L、48.16(28.22～65.37)mL/(min·1.73 m2)、8.0(6.0～9.0)分，3級患者分別為(114.43±16.15)mmHg、5.62(3.31～7.85)g、(95.00±9.75)g/L、(1.60±0.31)mmol/L、(406.17±98.66)μmol/L、202.80(158.50～405.80)μmol/L、10.10(7.54～16.01)mmol/L、27.78(10.12～51.79)mL/(min·1.73 m2)、12.0(12.0～12.0)分，3級別患者比較，P均<0.05。IgAN RIF 1級患者男40例、女39例、年齡(35.6±12.6)歲、ALB(33.95±8.53)g/L、Ca(2.14±0.27)mmol/L，2級患者分別為9例、7例、(38.0±15.3)歲、(31.43±5.43)g/L、(2.03±0.19)mmol/L，3級患者分別為3例、4例、(27.61±5.42)歲、(1.99±0.16)g/L，3級別患者比較，P均>0.05。

2.2 IgAN患者RIF嚴重程度相關(guān)因素的多因素分析結(jié)果 IgAN患者RIF嚴重程度相關(guān)因素的多因素分析結(jié)果見表1。由表1可知，Scr、HE4的表達量在一定程度上可反映RIF的嚴重程度。

表1 IgAN患者RIF嚴重程度相關(guān)因素的多因素分析結(jié)果

注：-表示無此數(shù)據(jù);決定系數(shù)R2=0.804;各因素共線性關(guān)系較小。

3 討論

IgAN是常見的原發(fā)性腎小球疾病，臨床表現(xiàn)多樣，部分患者表現(xiàn)為上呼吸道感染感染后反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿，持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天，亦有部分患者僅在體檢時發(fā)現(xiàn)無癥狀性血尿和(或)蛋白尿，可伴有水腫或高血壓[8]。既往研究認為，IgAN預(yù)后良好，但最新研究[4]顯示IgAN部分患者表現(xiàn)為腎功能持續(xù)進展，約30%～40%患者會逐漸發(fā)展為慢性腎功能衰竭。RIF是各種病因來源的腎臟疾病進行性發(fā)展的標志[9,10]，RIF的程度與腎病患者腎功能下降的嚴重程度密切相關(guān)，而RIF在IgAN患者疾病的進展中亦發(fā)揮重要作用。因此，尋找IgAN患者RIF的相關(guān)因素，對其疾病嚴重程度的判斷及預(yù)后的分析具有重要作用。

本研究顯示，各級IgAN患者MAP、24 h 尿蛋白、HGB、P、Scr、BUN、UA、eGFR、HE4表達量差異明顯；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，腎臟組織中HE4表達量和Scr水平是IgAN患者RIF的獨立相關(guān)因素。Scr是臨床常用的評價腎功能指標，當腎臟受損腎功能嚴重下降時，常常表現(xiàn)為腎功能嚴重下降。HE4一種乳清酸型4個二硫鍵核心域(WFDC)基因編碼的分泌性糖蛋白，相對分子質(zhì)量13 kda,屬于小分子蛋白[11]。一項研究顯示，與纖維化相關(guān)的肌成纖維細胞中HE4的表達量明顯增加，揭示HE4可能是診斷RIF的潛在生物學(xué)標志物[12,13]。研究表明，HE4可通過抑制多種蛋白酶對細胞外基質(zhì)的降解來促進腎臟RIF的進程，其中對絲氨酸蛋白酶及金屬蛋白酶的抑制作用與HE4致腎纖維的作用密切相關(guān)[11,14]。對慢性腎臟病血清學(xué)水平HE4的研究進展較大，并證實CKD患者血清HE4水平明顯高于健康受試者，其血清學(xué)水平與CKD分期密切相關(guān)，隨著腎小球濾過率的下降，其血清HE4水平逐漸升高[14,15]。既往研究動物研究證實，HE4和腎臟組織RIF密切相關(guān)，而在本研究中亦發(fā)現(xiàn)不同RIF等級之間，HE4表達量明顯不同，HE4是RIF嚴重程度的重要相關(guān)因素。最新RIF因子HE4在早期診斷IgAN患者RIF嚴重程度方面具有重要價值，而動物研究證實，通過早期施加抗HE4抗體，可明顯減輕模型小鼠RIF損傷的進一步進展。

總之，IgAN患者腎臟RIF程度的相關(guān)因素包括Scr水平及HE4表達量。