得寶松局部注射治療14例斑禿臨床療效及安全性評(píng)價(jià)

羅 希 高 舟 王春梅 曹譯文 高 雅 汪世芹 張國(guó)成

斑禿是一種常見(jiàn)的慢性皮膚病，患者多因情緒、精神或內(nèi)分泌因素導(dǎo)致局部頭發(fā)突然間脫落，形成邊緣整齊的脫發(fā)斑，脫斑處頭皮鮮紅光亮，但無(wú)痛無(wú)癢[1]；此外，某些斑禿嚴(yán)重患者甚至?xí)霈F(xiàn)眉毛、腋毛等脫落，甚至出現(xiàn)全禿[2]。目前，臨床用于治療斑禿的方法較多，包括全身使用或斑禿局部注射糖皮質(zhì)激素、局部光化學(xué)療法等，但多存在耐受性差，副作用大，且見(jiàn)效慢、易反復(fù)等缺陷[3,4]。以往有報(bào)道顯示，某些炎癥因子、免疫因子等在斑禿發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色[5,6]。因此，可通過(guò)有效控制機(jī)體局部炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)局部免疫平衡，治療斑禿可獲得較好臨床效果。得寶松即復(fù)方倍他米松注射液是二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉的復(fù)合制劑，廣泛應(yīng)用于慢性濕疹、神經(jīng)性皮炎、瘢痕疙瘩、疥瘡結(jié)節(jié)等皮膚病治療中，且具有較好的臨床效果[7]。筆者對(duì)以往治療無(wú)效的14例斑禿患者采用局部注射得寶松進(jìn)行治療，并將其治療效果與同期接受其他治療的20例患者臨床效果進(jìn)行對(duì)比分析，以期尋求斑禿更好的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年4～10月以往治療無(wú)效34例斑禿患者為研究對(duì)象。依據(jù)具體治療方法將其分為研究組(得寶松局部注射治療)與對(duì)照組(常規(guī)治療)。研究組14例患者中男9例，女5例；年齡8～45歲，平均年齡(22.86±9.91)歲；皮損1～3處。對(duì)照組20例中男14例，女6例；年齡10～48歲，平均年齡(22.55±9.97)歲；皮損1～3處。兩組上述資料間無(wú)顯著差異(P>0.05)。斑禿診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合趙辨主編的《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》中有關(guān)斑禿的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即頭發(fā)無(wú)感覺(jué)的成片脫落，形成一個(gè)或多個(gè)邊界清楚的直徑1～5cm左右的圓形脫發(fā)區(qū)；進(jìn)展期，脫發(fā)區(qū)頭發(fā)稀疏且易拔掉[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者接受過(guò)斑禿治療，但效果不佳；近1個(gè)月未接受過(guò)局部治療；常規(guī)檢查顯示肝腎功能正常，未合并其它系統(tǒng)性疾?。蛔栽负炇疬^(guò)知情協(xié)議書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期、哺乳期、精神異常等特殊群體，無(wú)法配合治療；因其他疾病或因素導(dǎo)致的脫發(fā)；先天性斑禿；瘢痕性禿發(fā)。

1.2 治療方法 對(duì)照組接受常規(guī)生姜外搽及口服復(fù)方甘草酸苷片進(jìn)行治療：生姜2次/d；復(fù)方甘草酸苷(秋山片劑株式會(huì)社(日本)(衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司分裝)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130077)75 mg，日3次。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，局部封閉注射得寶松注射液：對(duì)脫發(fā)區(qū)頭皮進(jìn)行常規(guī)消毒，將得寶松(Schering-Plough Labo N.V，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130187，規(guī)格1 mL/支：5 mg二丙酸倍他米松、2 mg倍他米松磷酸鈉)與2%利多卡因注射液按照1∶1混合，選擇5號(hào)針頭，一次性注射器，于脫發(fā)區(qū)按照2 cm×2 cm的間距進(jìn)行多點(diǎn)注射，每個(gè)注射點(diǎn)注射藥液0.3 mL，使局部頭皮出現(xiàn)隆起或呈現(xiàn)桔皮一樣的改變即可。如脫發(fā)區(qū)域面積較大，部位較多，則應(yīng)適當(dāng)減少每次注射藥液劑量，每次注射總劑量不超過(guò)2 mL，注射點(diǎn)每個(gè)月注射1次藥液。1針一療程。治療期間，給予患者心理指導(dǎo)，消除患者思想負(fù)擔(dān)，叮囑其保證充足睡眠，避免生冷、辛辣等刺激性食物。兩組均治療2療程。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①治療前及治療后1個(gè)月時(shí)分別對(duì)兩組患者斑禿嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分(SALT)，將頭皮分為頂區(qū)(40%)、左顳區(qū)(18%)、右顳區(qū)(18%)及枕區(qū)(24%)。依據(jù)脫發(fā)面積：頂區(qū)按照從上至下、從左到右的順序各記為10分，總分40分；左右顳區(qū)則分別記為5分、4分、4分、5分，總分18分；枕區(qū)各記為6分，總分24分，所有區(qū)域評(píng)分綜合則記為該患者SALT評(píng)分。②療效觀(guān)察：痊愈，斑禿區(qū)域均出現(xiàn)終毛生長(zhǎng)且達(dá)到美容效果，拉發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陰性；顯效，斑禿區(qū)域毛發(fā)停止脫落，普遍出現(xiàn)毳毛，拉發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陰性，終毛覆蓋面積達(dá)50%以上；有效，斑禿區(qū)域毛發(fā)停止脫落，普遍出現(xiàn)毳毛，但終毛覆蓋面積低于50%；無(wú)效，治療后毛發(fā)停止脫落，有少量毳毛生長(zhǎng)，但拉發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。③治療前及治療后1個(gè)月兩組血清白細(xì)胞介素-10(IL-10)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)及干擾素-γ(IFN-γ)表達(dá)水平變化。④記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 性別組間比較行SPSS 20.0軟件中的χ2檢驗(yàn)；不良反應(yīng)比較行Fisher精確值檢驗(yàn)；臨床效果比較行Mann-Whitney U檢驗(yàn)；年齡、SALT評(píng)分及血清指標(biāo)間差異比較行t檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異具有顯著意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較 研究組治療后痊愈8例、顯效6例；對(duì)照組痊愈5例、顯效6例、有效6例、無(wú)效3例。兩組臨床效果間差異具有顯著意義(U=68.000，P<0.05)。

2.2 兩組SALT評(píng)分變化情況 治療前兩組SALT評(píng)分差異無(wú)顯著意義(P>0.05)。治療后1個(gè)月，兩組SALT評(píng)分均下降(P<0.05)。而組間比較，研究組SALT評(píng)分下降更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表1。

注：與治療前比，*P<0.05；與對(duì)照組比，#P<0.05

2.3 兩組血清IL-10、TGF-β1、IFN-γ水平比較 治療前，兩組血清IL-10、TGF-β1、IFN-γ水平間差異無(wú)顯著意義(P>0.05)。治療后1個(gè)月，兩組血清IL-10、TGF-β1水平明顯升高，IFN-γ水平明顯下降(P<0.05)。而組間比較，研究組血清指標(biāo)水平變化情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清IL-10、TGF-β1、IFN-γ水平比較

注：與治療前比，*P<0.05；與對(duì)照組比，#P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 兩組治療及隨訪(fǎng)期間均未發(fā)現(xiàn)明顯的全身性和系統(tǒng)性不良反應(yīng)。研究組僅1例患者出現(xiàn)輕度毛囊炎，1例出現(xiàn)一過(guò)性皮膚萎縮，停藥后均逐漸消失。對(duì)照組無(wú)明顯皮膚性不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)間差異無(wú)顯著意義(P>0.05)。兩組治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖水平及血鉀水平等均未出現(xiàn)異常。

2.5 典型病例分析 患者，男，11歲。2018年因右耳后一塊頭發(fā)脫落而至上海市皮膚病醫(yī)院就診，經(jīng)檢查確診為斑禿，同樣采用得寶松+2%利多卡因頭皮封閉注射治療，治療2次后頭發(fā)全部長(zhǎng)出(圖1,2)。

3 討論

斑禿屬于臨床高發(fā)病，各年齡段均有發(fā)生，而青壯年人群中較為常見(jiàn)，給患者外觀(guān)及心理帶來(lái)很大傷害。據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示，美國(guó)斑禿發(fā)病率為0.1%～0.2%[8]，我國(guó)發(fā)病率較高，約為0.7%～3.8 %[9]。

糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物是目前臨床治療斑禿最可靠的方法之一，可通過(guò)抑制毛囊周?chē)鶷淋巴細(xì)胞活化，改善斑禿區(qū)毛囊內(nèi)及毛囊周?chē)装Y反應(yīng)和局部循環(huán)，

圖1 治療前 圖2 治療后

從而阻斷脫發(fā)持續(xù)，促進(jìn)新發(fā)再生。局部封閉注射可提高皮損部位藥物濃度，提高用藥效果，降低全身用藥所引發(fā)的不良反應(yīng)[10]；同時(shí)局部注射還可刺激局部皮膚血管，改善斑禿區(qū)血液循環(huán)，保障毛囊血供，增強(qiáng)毛球細(xì)胞分裂，加速新發(fā)生長(zhǎng)[11]。得寶松是一種具有抗炎、抗過(guò)敏功效的復(fù)方激素類(lèi)制劑，其中倍他米松磷酸酯鈉屬于可溶性成分，吸收迅速，因此抗炎功效可達(dá)到等量曲安奈德6倍之多；倍他米松二丙酸酯屬于微溶成分，其藥效可持續(xù)四周。李國(guó)泉等[12]報(bào)道顯示，得寶松局部點(diǎn)注可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低斑禿嚴(yán)重程度；肖明等[13]在治療V型甲扁平苔蘚治療中發(fā)現(xiàn)，得寶松可有效調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫力。本研究中接受得寶松局部封閉注射的研究組患者在接受2個(gè)月治療后斑禿區(qū)臨床效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，SALT評(píng)分明顯高于對(duì)照組，表明局部封閉注射得寶松在斑禿治療中效果明顯，且該結(jié)果與李國(guó)泉[12]的結(jié)果具有相似性。

目前主流學(xué)說(shuō)認(rèn)為，斑禿是一種在遺傳基礎(chǔ)上形成的環(huán)境、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫等復(fù)雜因素影響下產(chǎn)生的器官性自身免疫病。以往多項(xiàng)研究提示，多種T細(xì)胞在斑禿發(fā)病及病情進(jìn)展中扮演重要角色，指出斑禿是由T細(xì)胞對(duì)毛囊的損傷引發(fā)的疾病，其特征在于T細(xì)胞的浸潤(rùn)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生[14,15]。IFN-γ主要是由Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，IL-10是可由Th2分泌的抗炎細(xì)胞因子，TGF-β1則是一種具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化功效的生長(zhǎng)因子。Ma等[16]研究顯示，斑禿患者體內(nèi)Th1/Th2表達(dá)失衡，表現(xiàn)為血清IFN-γ水平明顯升高，IL-10水平明顯下降；Xing等[17]研究顯示，細(xì)胞毒性CD8(+)NKG2D(+)T細(xì)胞是小鼠模型中斑禿形成所必須，斑禿患鼠和人體中均表現(xiàn)出細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)及IFN-γ表達(dá)上調(diào)，可通過(guò)局部給藥阻斷IFN-γ、IL-2和IL-15表達(dá)，促進(jìn)毛發(fā)再生及逆轉(zhuǎn)；Atwa和Elela等[18,19]均通過(guò)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，斑禿患者血清中Th17細(xì)胞分泌的IL-17和IL-22水平顯著高于健康人群，且其表達(dá)水平與患者斑禿嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)。TGF-β1可有效促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，IFN-γ則會(huì)抑制Th17細(xì)胞分化。這些研究均提示，IFN-γ參與斑禿形成，且可能是治療斑禿的潛在標(biāo)志物[20]，IL-10和TGF-β1則具有抑制斑禿形成及發(fā)展的作用。本研究中，治療后兩組患者血清IFN-γ水平均明顯下降，IL-10和TGF-β1明顯升高，進(jìn)一步證明上述細(xì)胞因子在斑禿病情發(fā)展中的作用；而研究組IFN-γ水平顯著低于對(duì)照組，IL-10、TGF-β1高于對(duì)照組。這可能是得寶松局部注射治療斑禿效果良好的主要作用機(jī)制。此外，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明得寶松局部封閉注射治療斑禿安全性良好。綜上所述，局部得寶松封閉注射治療斑禿臨床效果顯著，不良反應(yīng)輕，安全性高，患者耐受性良好。