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    扶正消瘤方聯(lián)合藥物靶向治療Her-2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床觀察

    2019-11-19 06:28:30鐘利敏
    浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志 2019年11期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)移性進(jìn)展生存率

    鐘利敏 俞 丹 鄭 愷

    乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中有20%~25%患者人表皮生長因子受體-2(HER-2)表達(dá)陽性[1]。HER-2 陽性乳腺癌患者較陰性表達(dá)患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更高,預(yù)后更差[2]。近年來,藥物靶向治療在延長患者生存時間、提高無進(jìn)展生存率方面發(fā)揮了重要作用,然而其整體療效仍無法達(dá)到臨床的預(yù)期,且其藥物毒副反應(yīng)給患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[3-4]。本研究運用扶正消瘤方聯(lián)合靶向藥物治療Her-2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效明顯,報道如下。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料 選取2015 年6—2017 年6 月浙江省紹興第二醫(yī)院中醫(yī)科收治的Her-2 陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者83 例,按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組42 例和對照組41 例。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核通過,患者簽署知情同意書。

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)女性患者,年齡18~70 歲;(2)西醫(yī)診斷符合中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會制定的《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015 版)》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)過病理組織學(xué)檢查和免疫組化檢查(IHC)顯示為HER-2(+++);或經(jīng)IHC 顯示為交界性結(jié)果(++),并經(jīng)過顯色原位雜交(FISH)復(fù)核為陽性的患者;(3)患者既往接受過乳腺癌根治術(shù),術(shù)后常規(guī)應(yīng)用紫衫類、蒽環(huán)類等藥物輔助化療,化療失敗后而出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移;(4)ECOG 體力狀況評分為0~2分,且預(yù)期生存期超過3 個月;(5)近1 個月內(nèi)未接受化療藥物治療者,且具有可測量病灶≥1 個;(6)血尿便常規(guī)檢查、心電圖和肝腎功能檢查無顯著異常,且無化療禁忌癥。

    1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者,認(rèn)知功能障礙或精神疾病者,合并其他惡性腫瘤者,嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙,對本研究涉及藥物過敏者。

    2 方 法

    2.1 治療方法 兩組均給予卡培他濱片治療(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn),批號20150624),口服劑量為2000mg/m2,每天2 次,早晚餐后2h 服用,連續(xù)口服14 天,之后暫停7 天,以21 天(3 周)為1 個周期,連續(xù)治療18 周(6 個周期)?;熐熬o予預(yù)防過敏、嘔吐、利尿或水化等治療。對照組化療基礎(chǔ)上加用注射用曲妥珠單抗治療(瑞士羅氏公司,批號150104),首次靜脈滴注劑量為8mg/kg,之后每3 周靜脈注射1 次(6mg/kg)以維持治療,共治療6 次,歷經(jīng)18 周。觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加服扶正消瘤湯(黨參、黃芪各30g,枸杞子20g,當(dāng)歸、仙鶴草各15g,半枝蓮、山慈菇、薏苡仁、法半夏各12g,陳皮9g,莪術(shù)、三棱各10g,生甘草8g。每天1 劑,文火濃煎至200mL,早晚2 次飯后口服。療程同化療周期。

    2.2 觀察指標(biāo) 兩組治療前后生活質(zhì)量的評定:參照乳腺癌患者生命質(zhì)量測定量表中文版(FACT-B)量表[6]實施評定,該量表共包括5 個領(lǐng)域,36 個條目,5 個領(lǐng)域分別為生理狀況(含7 個條目)、功能狀況(含7 個條目)、情感狀況(含6 個條目)、社會/家庭狀況(含7 個條目)、附加關(guān)注(含9 個條目)。每個條目分為5 個等級(0~4 分),量表總分范圍為0~144 分,分值越大表示生命質(zhì)量越差。藥物毒性反應(yīng)評價參照WHO 抗癌藥物常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE4.0)[7],共分為5 個等級,0 級為無毒副反應(yīng),Ⅰ度~Ⅳ度分別為輕度到重度毒性反應(yīng)。隨訪:從治療開始起,每月隨訪1 次,隨訪1 年。監(jiān)測治療期間的藥物毒性反應(yīng),記錄兩組無進(jìn)展生存期和無進(jìn)展生存率[2,4]。無進(jìn)展生存期定義為患者從開始接受化療治療時至腫瘤進(jìn)展或死亡的時間。此階段時間內(nèi)未發(fā)生進(jìn)展或死亡定義為無進(jìn)展生存率。

    2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO 制定的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]:完全緩解(CR):所有靶病灶消失,且持續(xù)時間≥4 周;部分緩解(PR):靶病灶長徑總和縮小至少30%,且持續(xù)時間≥4 周;穩(wěn)定(SD):靶病灶長徑總和有縮小,但未到達(dá)PR 標(biāo)準(zhǔn),或有增大但未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn),且持續(xù)時間≥4 周;進(jìn)展(PD):靶病灶長徑總和增加20%以上,或出現(xiàn)新病灶;客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

    2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析,正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用成組t 檢驗;計數(shù)資料以率或者構(gòu)成比(%)表示,數(shù)據(jù)處理采用χ2檢驗;無進(jìn)展生存期和無進(jìn)展生存率分析采用Kaplan-Meier 生存分析,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    3 治療結(jié)果

    3.1 兩組一般資料比較 觀察組42 例,年齡32~64歲,平均(53.50±12.68)歲;復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間(DFI)為3~45 個月,平均(13.64±4.65)個月;美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評分[5]為0~2 分,平均(1.23±0.40)分;對照組41 例,年齡29~65 歲,平均(54.19±11.80)歲;復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間(DFI)為5~49 個月,平均(14.22±4.90)個月;ECOG 體力狀況評分為0~2 分,平均(1.30±0.45)分;兩組年齡、DFI、ECOG 體力狀況評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P 均>0.05),具有可比性。

    3.2 兩組臨床療效比較 兩組在化療期間無死亡、失訪、或因無法耐受毒性反應(yīng)而退出本研究。治療結(jié)束后,評價兩組臨床療效顯示,觀察組ORR 和CBR均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

    3.3 兩組治療前后FACT-B 量表評分比較 觀察組治療后FACT-B 量表中生理狀況、功能狀況、社會/家庭狀況、附加關(guān)注和量表總分較治療前均有降低,對照組以上評分均較治療前略有升高,但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);觀察組治療后以上評分均低于對照組(P<0.05)。見表2。

    3.4 兩組藥物毒副反應(yīng)比較 在毒副作用方面,兩組均以Ⅰ~Ⅱ級最為常見,觀察組在Ⅰ~Ⅱ級毒副反應(yīng)中的白細(xì)胞減少、血小板減少,手足綜合征、消化道反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。觀察組中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、心臟毒性、肝臟毒性發(fā)生率雖然低于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組Ⅲ~Ⅳ級各毒性反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

    3.5 兩組無進(jìn)展生存期和無進(jìn)展生存率比較 兩組從治療開始實施隨訪,均隨訪1 年,觀察組有7 例出現(xiàn)進(jìn)展或死亡,其中4 例進(jìn)展發(fā)生在治療期間,另有3 例(2 例進(jìn)展,1 例死亡)發(fā)生在治療后的后續(xù)隨訪期間。對照組出現(xiàn)15 例進(jìn)展或死亡,其中10 例進(jìn)展發(fā)生在治療期間,另有5 例(3 例進(jìn)展,2 例死亡)。觀察組無進(jìn)展生存率為83.33%,中位無進(jìn)展生存時間為8.1 個月;對照組無進(jìn)展生存率為63.41%,中位無進(jìn)展生存時間為7.3 個月6.8 個月;觀察組的無進(jìn)展生存率、無進(jìn)展生存時間顯著高于對照組(log-Rank=4.226,P=0.040)。見圖1。

    表1 兩組HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效比較[例(%)]

    表2 兩組HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后FACT-B 量表評分比較(分,±s)

    表2 兩組HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后FACT-B 量表評分比較(分,±s)

    注:與本組治療前比較,*P<0.05;與對照組治療后比較,△P<0.05;對照組給予曲妥珠單抗治療;觀察組給予曲妥珠單抗+扶正消瘤方治療;HER2:人表皮生長因子受體2

    表3 兩組HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后腎功能指標(biāo)比較[例(%)]

    圖1 兩組患者無進(jìn)展生存的Kaplan-Meier 分析

    4 討論

    HER-2 陽性的乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率較高,預(yù)后較差。以曲妥珠單抗為代表的靶向藥物治療能阻斷HER-2 表達(dá),抑制HER-2 誘導(dǎo)正常乳腺細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化,還能阻斷HER-2 介導(dǎo)的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[9]。有研究顯示,在卡培他濱治療基礎(chǔ)上,給予曲妥珠單抗治療HER-2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌,其ORR為31.6%,CBR 為65.8%,隨訪1 年時,患者中位無進(jìn)展生存時間為8.6 個月[10]。而藥物靶向治療具有多種毒副作用,其中以血液系統(tǒng)毒副作用較為明顯,其次為如手足綜合征,心臟毒性和消化道反應(yīng)、脫發(fā)等[11-12]。

    乳腺癌屬中醫(yī)中“乳疳”“乳巖”范疇?;熆蓳p傷陽氣,亦能造成肝、脾、腎等臟腑虛損,導(dǎo)致氣血運行不暢,氣虛血瘀,痰濕等邪毒聚集互結(jié)經(jīng)絡(luò),導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此,該病病機(jī)屬于本虛標(biāo)實之證,正氣虛損為本虛,氣滯血瘀、痰濕為標(biāo)實[13]。本研究采用的扶正消瘤湯中黨參補(bǔ)中益氣,生津養(yǎng)血;黃芪升陽固表,補(bǔ)氣益氣;莪術(shù)、三棱活血化瘀,破血行氣;法半夏消痞散結(jié),燥濕化痰;山慈菇消癰散結(jié)、清熱解毒;半枝蓮利尿消腫;仙鶴草補(bǔ)虛消積解毒;枸杞子滋補(bǔ)肝腎;當(dāng)歸養(yǎng)血和血;薏苡仁利水滲濕;陳皮燥濕化痰。以上諸藥合用共奏扶正祛邪,益腎健脾,補(bǔ)益氣血,活血行氣、攻毒散結(jié)的功效。研究顯示,黃芪可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力,抗疲勞,抗應(yīng)激,利尿,解毒,保肝護(hù)腎益心等多種生物學(xué)功效,其含有的黃芪多糖可顯著增加G0/G1 期細(xì)胞比例,降低S 期細(xì)胞比例,從而將細(xì)胞周期阻滯于G0/G1 期而發(fā)揮抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的功效[14]。黃芪不僅具有增效療效,還具有促進(jìn)骨髓造血,保護(hù)胃腸道、心肝腎等保護(hù)效應(yīng),因此可降低化療藥物毒副反應(yīng)[15]。

    本研究結(jié)果顯示,觀察組ORR 和CBR 均顯著高于對照組。觀察組治療后FACT-B 量表中生理狀況、功能狀況、社會/家庭狀況、附加關(guān)注和量表總分均低于對照組。觀察組藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況優(yōu)于對照組。觀察組的無進(jìn)展生存率及時間顯著高于對照組。扶正消瘤方聯(lián)合藥物靶向治療可以提高Her-2陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床療效,提高生活質(zhì)量,減輕化療導(dǎo)致的毒副作用。

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