扶正消瘤方聯(lián)合藥物靶向治療Her-2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床觀察

鐘利敏 俞 丹 鄭 愷

乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中有20%～25%患者人表皮生長因子受體-2（HER-2）表達(dá)陽性[1]。HER-2 陽性乳腺癌患者較陰性表達(dá)患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率更高，預(yù)后更差[2]。近年來，藥物靶向治療在延長患者生存時間、提高無進(jìn)展生存率方面發(fā)揮了重要作用，然而其整體療效仍無法達(dá)到臨床的預(yù)期，且其藥物毒副反應(yīng)給患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[3-4]。本研究運用扶正消瘤方聯(lián)合靶向藥物治療Her-2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效明顯，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015 年6—2017 年6 月浙江省紹興第二醫(yī)院中醫(yī)科收治的Her-2 陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者83 例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組42 例和對照組41 例。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）女性患者，年齡18～70 歲；（2）西醫(yī)診斷符合中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會制定的《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015 版）》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)過病理組織學(xué)檢查和免疫組化檢查（IHC）顯示為HER-2（+++）；或經(jīng)IHC 顯示為交界性結(jié)果（++），并經(jīng)過顯色原位雜交（FISH）復(fù)核為陽性的患者；（3）患者既往接受過乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用紫衫類、蒽環(huán)類等藥物輔助化療，化療失敗后而出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；（4）ECOG 體力狀況評分為0～2分，且預(yù)期生存期超過3 個月；（5）近1 個月內(nèi)未接受化療藥物治療者，且具有可測量病灶≥1 個；（6）血尿便常規(guī)檢查、心電圖和肝腎功能檢查無顯著異常，且無化療禁忌癥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者，認(rèn)知功能障礙或精神疾病者，合并其他惡性腫瘤者，嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙，對本研究涉及藥物過敏者。

2 方 法

2.1 治療方法 兩組均給予卡培他濱片治療（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，批號20150624），口服劑量為2000mg/m2，每天2 次，早晚餐后2h 服用，連續(xù)口服14 天，之后暫停7 天，以21 天（3 周）為1 個周期，連續(xù)治療18 周（6 個周期）?；熐熬o予預(yù)防過敏、嘔吐、利尿或水化等治療。對照組化療基礎(chǔ)上加用注射用曲妥珠單抗治療（瑞士羅氏公司，批號150104），首次靜脈滴注劑量為8mg/kg，之后每3 周靜脈注射1 次（6mg/kg）以維持治療，共治療6 次，歷經(jīng)18 周。觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加服扶正消瘤湯（黨參、黃芪各30g，枸杞子20g，當(dāng)歸、仙鶴草各15g，半枝蓮、山慈菇、薏苡仁、法半夏各12g，陳皮9g，莪術(shù)、三棱各10g，生甘草8g。每天1 劑，文火濃煎至200mL，早晚2 次飯后口服。療程同化療周期。

2.2 觀察指標(biāo) 兩組治療前后生活質(zhì)量的評定：參照乳腺癌患者生命質(zhì)量測定量表中文版（FACT-B）量表[6]實施評定，該量表共包括5 個領(lǐng)域，36 個條目，5 個領(lǐng)域分別為生理狀況（含7 個條目）、功能狀況（含7 個條目）、情感狀況（含6 個條目）、社會/家庭狀況（含7 個條目）、附加關(guān)注（含9 個條目）。每個條目分為5 個等級（0～4 分），量表總分范圍為0～144 分，分值越大表示生命質(zhì)量越差。藥物毒性反應(yīng)評價參照WHO 抗癌藥物常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）[7]，共分為5 個等級，0 級為無毒副反應(yīng)，Ⅰ度～Ⅳ度分別為輕度到重度毒性反應(yīng)。隨訪：從治療開始起，每月隨訪1 次，隨訪1 年。監(jiān)測治療期間的藥物毒性反應(yīng)，記錄兩組無進(jìn)展生存期和無進(jìn)展生存率[2，4]。無進(jìn)展生存期定義為患者從開始接受化療治療時至腫瘤進(jìn)展或死亡的時間。此階段時間內(nèi)未發(fā)生進(jìn)展或死亡定義為無進(jìn)展生存率。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO 制定的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]：完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，且持續(xù)時間≥4 周；部分緩解（PR）：靶病灶長徑總和縮小至少30%，且持續(xù)時間≥4 周；穩(wěn)定（SD）：靶病灶長徑總和有縮小，但未到達(dá)PR 標(biāo)準(zhǔn)，或有增大但未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)，且持續(xù)時間≥4 周；進(jìn)展（PD）：靶病灶長徑總和增加20%以上，或出現(xiàn)新病灶；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，臨床獲益率（CBR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用成組t 檢驗；計數(shù)資料以率或者構(gòu)成比（%）表示，數(shù)據(jù)處理采用χ2檢驗；無進(jìn)展生存期和無進(jìn)展生存率分析采用Kaplan-Meier 生存分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

3.1 兩組一般資料比較 觀察組42 例，年齡32～64歲，平均（53.50±12.68）歲；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間（DFI）為3～45 個月，平均（13.64±4.65）個月；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況評分[5]為0～2 分，平均（1.23±0.40）分；對照組41 例，年齡29～65 歲，平均（54.19±11.80）歲；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間（DFI）為5～49 個月，平均（14.22±4.90）個月；ECOG 體力狀況評分為0～2 分，平均（1.30±0.45）分；兩組年齡、DFI、ECOG 體力狀況評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），具有可比性。

3.2 兩組臨床療效比較 兩組在化療期間無死亡、失訪、或因無法耐受毒性反應(yīng)而退出本研究。治療結(jié)束后，評價兩組臨床療效顯示，觀察組ORR 和CBR均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

3.3 兩組治療前后FACT-B 量表評分比較 觀察組治療后FACT-B 量表中生理狀況、功能狀況、社會/家庭狀況、附加關(guān)注和量表總分較治療前均有降低，對照組以上評分均較治療前略有升高，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后以上評分均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

3.4 兩組藥物毒副反應(yīng)比較 在毒副作用方面，兩組均以Ⅰ～Ⅱ級最為常見，觀察組在Ⅰ～Ⅱ級毒副反應(yīng)中的白細(xì)胞減少、血小板減少，手足綜合征、消化道反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05）。觀察組中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)、心臟毒性、肝臟毒性發(fā)生率雖然低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組Ⅲ～Ⅳ級各毒性反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3.5 兩組無進(jìn)展生存期和無進(jìn)展生存率比較 兩組從治療開始實施隨訪，均隨訪1 年，觀察組有7 例出現(xiàn)進(jìn)展或死亡，其中4 例進(jìn)展發(fā)生在治療期間，另有3 例（2 例進(jìn)展，1 例死亡）發(fā)生在治療后的后續(xù)隨訪期間。對照組出現(xiàn)15 例進(jìn)展或死亡，其中10 例進(jìn)展發(fā)生在治療期間，另有5 例（3 例進(jìn)展，2 例死亡）。觀察組無進(jìn)展生存率為83.33%，中位無進(jìn)展生存時間為8.1 個月；對照組無進(jìn)展生存率為63.41%，中位無進(jìn)展生存時間為7.3 個月6.8 個月；觀察組的無進(jìn)展生存率、無進(jìn)展生存時間顯著高于對照組（log-Rank=4.226，P=0.040）。見圖1。

表1 兩組HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者臨床療效比較[例（%）]

表2 兩組HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后FACT-B 量表評分比較（分，±s）

表2 兩組HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后FACT-B 量表評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組給予曲妥珠單抗治療；觀察組給予曲妥珠單抗+扶正消瘤方治療；HER2：人表皮生長因子受體2

表3 兩組HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療前后腎功能指標(biāo)比較[例（%）]

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存的Kaplan-Meier 分析

4 討論

HER-2 陽性的乳腺癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后較差。以曲妥珠單抗為代表的靶向藥物治療能阻斷HER-2 表達(dá)，抑制HER-2 誘導(dǎo)正常乳腺細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，還能阻斷HER-2 介導(dǎo)的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[9]。有研究顯示，在卡培他濱治療基礎(chǔ)上，給予曲妥珠單抗治療HER-2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其ORR為31.6%，CBR 為65.8%，隨訪1 年時，患者中位無進(jìn)展生存時間為8.6 個月[10]。而藥物靶向治療具有多種毒副作用，其中以血液系統(tǒng)毒副作用較為明顯，其次為如手足綜合征，心臟毒性和消化道反應(yīng)、脫發(fā)等[11-12]。

乳腺癌屬中醫(yī)中“乳疳”“乳巖”范疇?；熆蓳p傷陽氣，亦能造成肝、脾、腎等臟腑虛損，導(dǎo)致氣血運行不暢，氣虛血瘀，痰濕等邪毒聚集互結(jié)經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，該病病機(jī)屬于本虛標(biāo)實之證，正氣虛損為本虛，氣滯血瘀、痰濕為標(biāo)實[13]。本研究采用的扶正消瘤湯中黨參補(bǔ)中益氣，生津養(yǎng)血；黃芪升陽固表，補(bǔ)氣益氣；莪術(shù)、三棱活血化瘀，破血行氣；法半夏消痞散結(jié)，燥濕化痰；山慈菇消癰散結(jié)、清熱解毒；半枝蓮利尿消腫；仙鶴草補(bǔ)虛消積解毒；枸杞子滋補(bǔ)肝腎；當(dāng)歸養(yǎng)血和血；薏苡仁利水滲濕；陳皮燥濕化痰。以上諸藥合用共奏扶正祛邪，益腎健脾，補(bǔ)益氣血，活血行氣、攻毒散結(jié)的功效。研究顯示，黃芪可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，抗疲勞，抗應(yīng)激，利尿，解毒，保肝護(hù)腎益心等多種生物學(xué)功效，其含有的黃芪多糖可顯著增加G0/G1 期細(xì)胞比例，降低S 期細(xì)胞比例，從而將細(xì)胞周期阻滯于G0/G1 期而發(fā)揮抑制乳腺癌細(xì)胞增殖的功效[14]。黃芪不僅具有增效療效，還具有促進(jìn)骨髓造血，保護(hù)胃腸道、心肝腎等保護(hù)效應(yīng)，因此可降低化療藥物毒副反應(yīng)[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR 和CBR 均顯著高于對照組。觀察組治療后FACT-B 量表中生理狀況、功能狀況、社會/家庭狀況、附加關(guān)注和量表總分均低于對照組。觀察組藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況優(yōu)于對照組。觀察組的無進(jìn)展生存率及時間顯著高于對照組。扶正消瘤方聯(lián)合藥物靶向治療可以提高Her-2陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床療效，提高生活質(zhì)量，減輕化療導(dǎo)致的毒副作用。