利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張燕凌 崔瑜 吳建永

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropahty,IMN）是引起腎病綜合征的主要腎小球疾病，其病理特點(diǎn)為腎小球基底膜的彌漫性增厚，上皮細(xì)胞下以IgG、補(bǔ)體3為主的顆粒樣物質(zhì)沉積。約30%的IMN患者能夠自發(fā)緩解[1]，但仍有約40%的患者會(huì)進(jìn)展為終末期腎臟病[2]，在原發(fā)性腎小球疾病引起的腎功能衰竭病因中居第2位[3]。目前臨床對(duì)IMN的治療方案主要為糖皮質(zhì)激素及非特異性的免疫抑制劑治療，但相關(guān)藥物的毒副作用較大，60%～70%的患者治療后復(fù)發(fā)或呈藥物依賴(lài)[4-7]。IMN的IgG沉積與膜損傷可能與B細(xì)胞的作用有關(guān)[8]，隨著特異性抑制B細(xì)胞的抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab，RTX）在其他免疫介導(dǎo)疾病中的成功應(yīng)用[9-11]，RTX也逐漸被應(yīng)用于治療IMN。本文通過(guò)分析相關(guān)研究文獻(xiàn)，對(duì)RTX治療IMN的有效性與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以glomerulonephritis、membranous、mem-branous nephropathy、membranous glomerulopathy、MGN、rituximab 為檢索詞，檢索 PubMed、Medline、Google Schol原ar、EMBASE等數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的1966至2017年期間發(fā)表的關(guān)于RTX治療IMN的有效性與安全性的英文文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）英文文獻(xiàn)；（2）腎臟穿刺病理活檢證實(shí)為IMN，予以RTX治療，并對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除繼發(fā)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤、糖尿病、乙型或丙型病毒性肝炎的膜性腎病，以及藥物、毒物相關(guān)性膜性腎?。唬?）排除同一類(lèi)型文獻(xiàn)中重復(fù)報(bào)道的病例；（3）排除綜述類(lèi)、信函類(lèi)文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和分析 對(duì)文獻(xiàn)中的以下資料進(jìn)行提取：（1）患者基本信息，包括性別、年齡、基礎(chǔ)藥物治療；（2）RTX治療方案和隨訪時(shí)間；（3）臨床資料，包括尿蛋白、血白蛋白、血肌酐、估算的腎小球率過(guò)濾（eGFR）、外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)等；（4）治療效果；（5）治療相關(guān)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，共檢索到文獻(xiàn)158篇，閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，排除139篇，最終納入19篇[12-30]，發(fā)表時(shí)間為2002至2016年。其中病例系列研究9篇[12-20]，共包括289例使用RTX治療的IMN患者，其中2篇為腎移植后復(fù)發(fā)的IMN患者，共有患者12例[17-18]；配對(duì)隊(duì)列研究3篇[21-23]，分別為11例使用RTX作為一線治療的IMN患者配對(duì)11例RTX作為二線治療的IMN患者，12例使用單劑量RTX治療的IMN患者配對(duì)24例使用RTX傳統(tǒng)劑量治療的IMN患者，以及53例使用RTX作為一線治療的IMN患者配對(duì)26例使用RTX作為二線治療的IMN患者，該3篇配對(duì)隊(duì)列研究的病例包括在1篇系列研究[13]中，故在病例總數(shù)中未重復(fù)計(jì)算；個(gè)案報(bào)道7篇[24-30]，1例為兒童患者，4例為腎移植后復(fù)發(fā)的IMN患者，4例為成人IMN患者。本研究文獻(xiàn)檢索及納入流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及納入流程圖

2.2 患者特征 納入的文獻(xiàn)中，3篇配對(duì)隊(duì)列研究患者的年齡、性別比例、RTX治療前基礎(chǔ)血壓、基礎(chǔ)血清白蛋白、基礎(chǔ)尿蛋白水平均無(wú)明顯差異[21-23]。7篇個(gè)案報(bào)道的224例原位腎IMN患者[12-16,19-20]年齡44～57歲，其性別比例、應(yīng)用RTX前基礎(chǔ)臨床治療及RTX前的治療方案存在異質(zhì)性（表1）。4篇IMN的個(gè)案報(bào)道[24，27-29]其中1例患者為兒童，1例為57歲男性，1例為46歲男性，1例為64歲男性，1例為54歲男性，患者RTX前的基本臨床情況見(jiàn)表1。另有2篇配對(duì)隊(duì)列研究的12例患者[17-18]及3篇個(gè)案報(bào)道[25-26，30]均為腎移植后復(fù)發(fā)的IMN患者，其年齡、性別比例、移植前IMN情況、移植時(shí)誘導(dǎo)方案、移植后免疫抑制方案各有差異，1例為抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療，2例為CD52單抗治療。

2.3 治療方案和隨訪 RTX的單次治療劑量主要為兩種，分別為1.0g及375mg/m2，但是治療次數(shù)及間隔時(shí)間各研究有所不同，即使同一研究其治療次數(shù)由于時(shí)間、患者病情及經(jīng)濟(jì)情況、治療反應(yīng)、隨訪過(guò)程中病情發(fā)展而有所不同（表2）。研究設(shè)計(jì)中隨訪時(shí)間至少為12個(gè)月，時(shí)間點(diǎn)多為 RTX 末次治療后 1、3、6、12、18、24 個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為121個(gè)月[13]。其中，9篇病例系列研究中，有5篇[13,16-19]研究中其復(fù)發(fā)的病例予以了再次RTX治療。

2.4 療效評(píng)價(jià) 在納入的文獻(xiàn)中，對(duì)于RTX療效的評(píng)價(jià)主要分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）、復(fù)發(fā)（RP）。大部分研究對(duì)于4個(gè)層次的結(jié)果定義如下：（1）CR：尿蛋白低于 0.3 g/d；（2）PR：尿蛋白 0.3～3.5g/d且尿蛋白較基礎(chǔ)尿蛋白減少50豫以上，腎功能穩(wěn)定；（3）NR：未能達(dá)到上述緩解標(biāo)準(zhǔn)；（4）RP：治療過(guò)程中達(dá)到CR或PR后因各種誘因?qū)е履虻鞍咨摺Ｆ渲蠱ichel等[16]將CR定義為24h尿蛋白＜0.5g。PR定義為24h尿蛋白0.5～3.5g，且腎功能穩(wěn)定。El-Zoghby等[18]的研究中將CR定義為24h尿蛋白＜0.25g，PR定義為尿蛋白較基礎(chǔ)尿蛋白下降50%，NR定義為尿蛋白下降未達(dá)到50%或者升高的患者。在未定義CR/PR標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[27]以前述通用標(biāo)準(zhǔn)定義。

在6篇關(guān)于原位腎IMN患者的病例系列研究中，RTX對(duì)IMN患者治療效果良好，在相應(yīng)研究隨訪期間，約有63%～88%的患者達(dá)到CR或者PR，納入研究患者總體CR率約25.8%，PR率約37.6%，約有6%～18%的患者復(fù)發(fā)[12-16]。Segarra等[19]對(duì)于IMN患者的研究中，RTX治療后在其隨訪期間全部患者均達(dá)到CR或PR。在復(fù)發(fā)的患者中，予以再次RTX治療，仍有較好反應(yīng)。2篇關(guān)于腎移植后復(fù)發(fā)的IMN患者的病例系列研究中，Sprangers等[17]研究提示4例IMN患者中，2例在初始治療后達(dá)到緩解，2例因蛋白尿減少后增加或者無(wú)明顯改善，再用RTX 1次尿蛋白水平明顯下降。El-Zoghby等[18]觀察8例移植后移植腎復(fù)發(fā)IMN患者，隨訪12個(gè)月時(shí)有3例患者達(dá)到CR，3例患者達(dá)到PR，緩解率達(dá)75%，隨訪至24個(gè)月時(shí)有4例患者達(dá)到CR，3例患者PR，緩解率達(dá)87.5%，在隨訪至26個(gè)月時(shí)有1例患者復(fù)發(fā)，給予再次RTX 1次治療后達(dá)到CR。在納入的文獻(xiàn)中IMN患者在尿蛋白明顯減少的同時(shí)其血清白蛋白明顯增高，腎功能維持穩(wěn)定。

在2篇配對(duì)隊(duì)列研究中，Cravedi等[21]對(duì)RTX作為一線治療藥物對(duì)比二線治療藥物在IMN患者中的有效性與安全性進(jìn)行了1頤1配對(duì)研究，結(jié)果提示RTX作為一線治療藥物的IMN患者中，73%患者達(dá)到CR或PR（8/11）；RTX作為二線治療藥物的IMN患者中，64%患者達(dá)到CR或PR（7/11），兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同一研究團(tuán)隊(duì)對(duì)RTX的不同治療方案對(duì)于IMN的療效與安全性也作了配對(duì)研究，結(jié)果提示在抑制B細(xì)胞劑量組（11例患者為RTX 375mg/m2單次，1例RTX 375mg/m2，1次/周，2次）對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量組（RTX 375mg/m2，1次/周，4周），抑制B細(xì)胞劑量組2例患者CR，6例患者PR，4例患者NR；標(biāo)準(zhǔn)劑量組2例患者CR，14例患者14例，8例患者NR；兩組患者中分別有67%、66%患者達(dá)到CR或PR，兩組患者緩解率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。

表1 IMN患者基本特征及RTX治療前基本情況

表2 各文獻(xiàn)的RTX治療方案

在6篇個(gè)案報(bào)道中，Zhu等[24]報(bào)道1例10歲男患兒在強(qiáng)的松60mg/d治療8周尿蛋白水平無(wú)改善的情況下，予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治療，末次RTX治療后2個(gè)月達(dá)到CR，隨訪至12個(gè)月時(shí)仍穩(wěn)定，并逐漸停用了糖皮質(zhì)激素。Weclawiak等[25]報(bào)道1例27歲男性患者，為腎移植后復(fù)發(fā)IMN，在移植后37個(gè)月尿蛋白達(dá)10.8g/d時(shí)予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周，后1次/3個(gè)月，共8次治療，在RTX第3次治療時(shí)尿蛋白水平已下降至1g/d，后隨訪至首次RTX治療后3年，尿蛋白逐漸下降至0.5g/d，腎功能穩(wěn)定。Gallon等[26]報(bào)道1例39歲男性患者腎移植后4個(gè)月復(fù)發(fā)IMN，移植后5個(gè)月時(shí)予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治療，尿蛋白水平在RTX第3次治療時(shí)由基礎(chǔ)16g/d降至2.3g/d，后隨訪至RTX首次治療后24個(gè)月，尿蛋白水平逐漸下降至0.5g/d，腎功能穩(wěn)定。Cobo等[27]報(bào)道1例57歲男性難治性IMN患者予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治療，隨訪18個(gè)月達(dá)到 CR。Rossi等[28]報(bào)道1例46歲男性患者，予以RTX 375mg/（m2·周）伊4周治療，在RTX第4次注射完后1個(gè)月時(shí)尿蛋白水平由14g/d下降至4g/d，隨訪至6個(gè)月時(shí)CR，隨訪1年逐漸停用糖皮質(zhì)激素仍穩(wěn)定。Young等[29]報(bào)道2例IMN患者治療方案均為RTX1.0g d1、d15，1例患者在治療后4個(gè)月時(shí)，尿蛋白水平降至1.14g/d，后10個(gè)月時(shí)尿蛋白水平反跳至5.17g/d，再以RTX1.0g d1、d15方案治療1次，隨訪至第1次RTX治療后16個(gè)月尿蛋白水平為2.95g/d。另1例患者在治療后4個(gè)月時(shí)尿蛋白水平降至1.64g/d，6個(gè)月時(shí)尿蛋白反跳至7.42g/d，再以 RTX 1.0g d1、d15方案治療 1次，隨訪至第1次RTX治療后11個(gè)月尿蛋白水平為0.80g/d。

在9篇病例系列研究有7篇[13-19]研究了RTX使用前后外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況，均觀察到B細(xì)胞被快速抑制，多在使用1次劑量后就可出現(xiàn)B細(xì)胞計(jì)數(shù)下降[13]，在末次RTX使用后1個(gè)月時(shí)降至完全抑制狀態(tài)，持續(xù)至6個(gè)月左右，多在6～12個(gè)月左右逐漸恢復(fù)，其中1篇研究[18]中1例復(fù)發(fā)的病例有B細(xì)胞反跳，但綜合各項(xiàng)研究并未提示其計(jì)數(shù)與尿蛋白變化及復(fù)發(fā)存在相關(guān)性。

2.5 安全性評(píng)價(jià) 在納入研究的298例患者中，絕大部分患者對(duì)RTX均能耐受。其中較嚴(yán)重的事件為4例死亡[13]；1例出現(xiàn)低血壓，停藥、擴(kuò)容及激素治療后好轉(zhuǎn)[13]；3例發(fā)生腫瘤[12-13]；2例發(fā)生肺部感染，普通抗生素治療后好轉(zhuǎn)[14-15]；1例發(fā)生局部導(dǎo)管感染[12]；6例發(fā)生心血管事件[13,15]；1例首次輸液后出現(xiàn)呼吸困難，1例出現(xiàn)繼發(fā)H1N1病毒感染[31]。其余多為皮疹、輸液當(dāng)時(shí)有氣急、乏力、惡心等暫時(shí)的不適，在對(duì)癥處理后均能耐受。各文獻(xiàn)中RTX毒副反應(yīng)事件見(jiàn)表3。

表3 各文獻(xiàn)中RTX毒副反應(yīng)事件

3 討論

Kerjaschki等[8]研究提示，B細(xì)胞在IMN的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，可能通過(guò)以下2個(gè)途徑影響腎臟疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，其一是B細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生的相關(guān)免疫球蛋白在腎臟基底膜的沉積，另一是B細(xì)胞在腎臟間質(zhì)的浸潤(rùn)[31]。RTX作為IMN的一線治療藥物時(shí)，能夠達(dá)到傳統(tǒng)的非特異性免疫抑制劑的治療方案的效果[4-7]，作為二線治療藥物時(shí)也能夠取得較高的緩解率，在非特異性免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素逐漸停藥后仍然能夠使患者保持相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，而且毒副反應(yīng)明顯小于傳統(tǒng)非特異性免疫抑制劑治療或者糖皮質(zhì)激素治療。

在本文納入的文獻(xiàn)中，RTX對(duì)絕大多數(shù)患者（約71.7%）無(wú)明顯毒副反應(yīng)，一部分（約20%）在注射RTX時(shí)出現(xiàn)輕微反應(yīng)，包括皮疹、寒戰(zhàn)、瘙癢、氣急等表現(xiàn)，在對(duì)癥處理后均能緩解，并能耐受繼續(xù)輸注。一部分患者（約8.3%）在RTX輸注后出現(xiàn)較嚴(yán)重反應(yīng)，包括死亡、腫瘤、肺部感染等。但是4例死亡病例中1例為83歲時(shí)死于休克，2例在79歲時(shí)死于心肌梗死，1例在69歲時(shí)死于肺部腫瘤，但該患者之前有使用糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺69個(gè)月的病史?？紤]其死因均是與其年齡相關(guān)的疾病，而非與RTX直接相關(guān)[13]。3例發(fā)生腫瘤患者中1例為長(zhǎng)期使用非特異性免疫抑制劑，在首次RTX使用4周后發(fā)現(xiàn)肺部占位，另2例患者年齡較大，故與RTX使用直接相關(guān)性不大；發(fā)生肺部感染2例，均考慮為社區(qū)獲得性肺炎，經(jīng)住院使用普通抗生素后好轉(zhuǎn)。對(duì)于RTX應(yīng)用后的長(zhǎng)期的未知的風(fēng)險(xiǎn)還需要更長(zhǎng)時(shí)間隨訪以及相關(guān)的RCT研究進(jìn)一步觀察。

淋巴瘤患者使用RTX后外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)往往在注射后6個(gè)月左右開(kāi)始下降，在注射后1年左右大多數(shù)患者恢復(fù)正常[32-33]。而IMN患者使用RTX后外周血B細(xì)胞的下降速度相對(duì)較快，相應(yīng)的尿蛋白水平下降速度也較快，但隨著外周血B細(xì)胞的恢復(fù)，尿蛋白水平基本保持穩(wěn)定，納入的研究均未提示這兩者之間存在相關(guān)性。所以，RTX在IMN患者中起效的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，RTX治療IMN能明顯降低IMN患者的尿蛋白水平，同時(shí)能夠穩(wěn)定并改善患者的腎功能。RTX用于治療伴有IMN高風(fēng)險(xiǎn)的患者時(shí)，能夠起到緩解疾病、穩(wěn)定或改善腎功能的作用。RTX治療IMN的有效性較高，安全性?xún)?yōu)于其他免疫抑制劑，但仍缺乏長(zhǎng)期隨訪、大樣本、隨機(jī)、雙盲的臨床研究，尚需進(jìn)一步研究檢驗(yàn)。