首次體外受精胚胎移植周期前宮腔鏡檢查對周期結局的影響

江美燕 費小陽 陳楠 王沖

盡管輔助生殖技術（assisted reproductive technolo原gy，ART）可為部分不孕癥患者解決生育問題，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)仍有接近一半的患者不能成功妊娠。子宮內膜容受性是ART成功的關鍵因素之一，宮腔異常如粘連、息肉、黏膜下肌瘤等都會導致子宮內膜容受性降低[1]，患者出現(xiàn)反復胚胎移植失敗、復發(fā)性流產[2]。數(shù)據顯示，25%～40%的不孕癥患者、50%的復發(fā)性流產患者存在宮腔異常[3-5]，因此評估宮腔情況、提高子宮內膜容受性對提高

ART的成功率有重要意義。與子宮輸卵管造影檢查和陰道超聲檢查相比，宮腔鏡檢查不僅可以全面、直視宮腔，發(fā)現(xiàn)微小病變，同時還可以進行宮腔治療。因此，宮腔鏡檢查是診斷宮腔疾病的金標準。臨床對于患者首次體外受精胚胎移植周期前是否應常規(guī)進行宮腔鏡檢查尚無統(tǒng)一標準。英國皇家婦產科學院與歐洲人類生殖和胚胎學學會均不建議在首次體外受精胚胎移植周期前常規(guī)進行宮腔鏡檢查[6]，但學界也存在反對的觀點，他們認為對于胚胎移植反復失敗的患者，移植前常規(guī)宮腔鏡檢查能夠明顯提高胚胎種植率和臨床妊娠率[7-8]。那么，首次體外受精胚胎移植周期前進行宮腔鏡檢查的受益的患者是哪些呢？本研究回顧性分析首次體外受精胚胎移植患者的臨床資料，通過周期結局評估宮腔鏡檢查的臨床意義，探討宮腔鏡檢查真正受益的患者，以期為臨床工作提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年2月至2018年10月在本中心行首次體外受精胚胎移植的715例不孕癥患者為研究對象。所有患者在首次進行體外受精胚胎移植周期前陰道超聲或/和子宮輸卵管造影檢查均提示未見異常。根據移植周期前有無行宮腔鏡檢查將患者分為兩組，N組374例，未行宮腔鏡檢查；D組341例，行宮腔鏡檢查，并同時行宮腔鏡下子宮內膜搔刮術或其他宮腔治療。N組與D組根據不孕的病因[輸卵管因素不孕（A）、排卵障礙不孕（B）、不明原因不孕（C）、子宮內膜異位癥不孕（D）、男性不育（E）]各又分5個亞組，分別為NA組197例、NB組49例、NC組56例、ND組24例、NE組48例和DA組190例、DB組52例、DC組50例、DD組23例、DE組26例。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均符合體外受精胚胎移植的指征，術前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 宮腔鏡檢查與治療 D組患者月經干凈3～7d行宮腔鏡檢查，均按照操作規(guī)范進行，完善術前檢查，排除宮腔鏡手術禁忌證?；颊呷“螂捉厥?，常規(guī)消毒外陰及陰道，用宮頸鉗夾持宮頸前唇，以探針探明宮腔深度和方向，使用WOLF一體鏡（德國狼牌內窺鏡公司，型號8986.401），鏡頭直徑5mm，一般無需擴張宮頸。常規(guī)用5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液膨宮，先排空鏡鞘與光學鏡管間的空氣，緩慢置入宮腔鏡，打開光源，注入膨宮液，膨宮壓力 13～15kPa（1kPa=7.5mmHg），待宮腔充盈后，視野明亮，可轉動鏡頭并按順序全面觀察。先檢查宮底和宮腔前、后、左、右壁，再檢查子宮角及輸卵管開口。檢查宮腔形態(tài)及子宮內膜情況，如有宮腔粘連，行宮腔鏡下粘連機械分離；如有宮腔息肉，行宮腔鏡下息肉鉗夾摘除；如有黏膜下肌瘤行宮腔鏡下肌瘤剔除術，每例宮腔鏡患者均行宮腔鏡下子宮內膜搔刮術，在直視下用抓鉗輕柔環(huán)繞鉗夾宮腔內膜各面，取少許內膜組織送病理學檢查。最后在緩慢退出鏡體時仔細檢視宮頸內口和宮頸管。

1.2.2 體外受精胚胎移植方案 所有患者均采用黃體期長方案?；颊唿S體中期開始使用曲普瑞林（長春金賽藥業(yè)，0.1mg/瓶，批號 H20044922）0.1mg/d或 0.05mg/d進行垂體降調節(jié)，用藥14d后，月經周期的第3～5天開始使用重組人卵泡刺激素（德國默克雪蘭諾公司，450U/支，批號S20160040），根據患者情況用量150～300U/d，陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況并適當調整促性腺激素（Gn）劑量。當有3個卵泡直徑逸18mm時，注射人絨毛膜促性腺激素（麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司，5 000U/瓶，批號H44020668）10 000U，注射后34～36h取卵?；颊呷÷押?2h進行胚胎移植及胚胎冷凍，胚胎移植后予黃體酮針（浙江仙琚制藥股份有限公司，10mg/瓶，批號H33020828）40mg/d肌肉注射+地屈孕酮片（美國雅培公司，10mg/粒，批號H20170221）40mg/d口服進行黃體功能支持。

1.3 觀察指標 （1）觀察D組患者宮腔鏡檢查結果；（2）比較N組患者與D組患者臨床特征與胚胎種植率、臨床妊娠率；（3）比較相同不孕病因的亞組間胚胎種植率、臨床妊娠率。胚胎著床指患者胚胎移植后第12天檢測血人絨毛膜促性腺激素水平，若明顯升高則確定為胚胎著床。胚胎種植率=（著床胚胎數(shù)/總移植胚胎數(shù)）伊100豫。臨床妊娠指患者胚胎移植后第26天超聲檢查若證實宮腔內有孕囊，則確定為臨床妊娠。臨床妊娠率=（臨床妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)）伊100豫。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構成比表示，組間比較采用x2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 D組患者宮腔鏡檢查結果 341例D組患者中宮腔鏡檢查示宮腔正常228例（66.9%），示宮腔異常113例（33.1%），其中子宮內膜息肉54例（15.8%）、宮腔粘連45例（13.2%）、慢性子宮內膜炎4例（1.2%）、宮頸管粘連1例（0.3%）、宮腔粘連合并子宮內膜息肉5例（1.5%）、子宮黏膜下肌瘤4例（1.2%）。

2.2 N組患者與D組患者臨床特征比較 見表1。

表1 N組患者與D組患者臨床特征比較

由表1可見，N組患者與D組患者年齡、不孕年限、原發(fā)不孕與繼發(fā)不孕比例、Gn天數(shù)、Gn用量、獲卵數(shù)、移植日子宮內膜厚度、移植胚胎數(shù)等比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.3 N組患者與D組患者胚胎種植率、臨床妊娠率比較 見表2。

表2 N組患者與D組患者胚胎種植率、臨床妊娠率比較（%）

由表2可見，D組患者胚胎種植率、臨床妊娠率均高于N組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。

2.4 相同不孕病因的亞組間胚胎種植率、臨床妊娠率比較 見表3。

表3 相同不孕病因的亞組間胚胎種植率、臨床妊娠率比較（%）

由表3可見，DA組患者胚胎種植率、臨床妊娠率均高于NA組（均P＜0.05）。NB組與DB組、NC組與DC組、ND組與DD組、NE組與DE組間胚胎種植率、臨床妊娠率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

提高行ART治療患者的臨床妊娠率一直是生殖醫(yī)學努力的目標。ART成功與否取決于胚胎的質量和子宮內膜容受性。目前大部分臨床生殖醫(yī)學中心優(yōu)胚率均在50%以上，90%的患者有可供移植的優(yōu)質胚胎，但胚胎種植率仍只達50%左右，因此子宮內膜容受性是ART成功的關鍵因素。宮腔異常如粘連、息肉、黏膜下肌瘤等都會導致子宮內膜容受性下降[1]。輕度的宮腔異常如輕度的粘連、微小的黏膜下肌瘤及宮腔息肉會導致反復胚胎移植失敗和復發(fā)性流產[2]。數(shù)據顯示，25%～40%不孕癥患者存在宮腔異常[2-4]。本研究D組患者中宮腔鏡檢查示宮腔異常占33.1%，主要以子宮內膜息肉和宮腔粘連為主。不孕癥患者常合并有宮腔異常，且宮腔異常與妊娠結局呈負相關[9-10]。因此，患者進行體外受精胚胎移植前確保正常的宮腔環(huán)境尤其重要。

臨床常用的3種評估宮腔的方法是子宮輸卵管造影、陰道超聲及宮腔鏡檢查。子宮輸卵管造影檢查可以發(fā)現(xiàn)宮腔內充盈缺損或者宮腔形態(tài)異常，但其優(yōu)勢主要是對于雙側輸卵管的評估；陰道超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)宮腔內強回聲或內膜連續(xù)性中斷等異常。但是該兩種檢查方法均存在假陽性和假陰性，且發(fā)現(xiàn)異常無法同時進行治療。宮腔鏡檢查不僅可以發(fā)現(xiàn)子宮輸卵管造影及陰道超聲不能發(fā)現(xiàn)的一些宮腔內微小病變，而且可以同時進行治療；對于宮腔鏡檢查提示宮腔正常的患者，還可以對其進行子宮內膜搔刮術提高子宮內膜容受性。此外，宮腔鏡檢查具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、手術時間短、局部麻醉、恢復快、患者方便、費用低等優(yōu)勢，現(xiàn)被越來越多的不孕癥患者所接受。Kilic[8]將498例行體外受精胚胎移植的患者分為兩組，胚胎移植前行宮腔鏡檢查組100例，對照組398例直接進行胚胎移植，宮腔鏡檢查組活產率明顯高于對照組。Pundir等[11]對6篇隨機對照研究進行分析，體外受精胚胎移植前進行宮腔鏡檢查組3 179例，直接進行胚胎移植1 902例為對照組，發(fā)現(xiàn)宮腔鏡檢查組臨床妊娠率和活產率均明顯高于對照組。

本研究也得出了相似的結論：首次體外受精胚胎移植周期前進行宮腔鏡檢查的患者胚胎種植率和臨床妊娠率均較未行宮腔鏡檢查直接進行胚胎移植的患者高。分析其原因可能為：（1）對宮腔病變進行治療后能夠恢復宮腔正常形態(tài)、優(yōu)化宮腔環(huán)境、增加子宮內膜容受性；同時使得胚胎移植操作更加容易且定位更加準確，提高胚胎種植率和臨床妊娠率[12]；（2）增生期對子宮內膜同時進行搔刮能夠促使血管生成，誘導子宮內膜蛻膜化，增加胚胎和內膜的同步化，有助于胚胎著床[13]；（3）子宮內膜搔刮會刺激大量生長因子和酶的釋放，包括雌激素受體、孕激素受體、白血病抑制因子、血管內皮生長因子的分泌，有助于胚胎著床[14]；（4）局部子宮內膜的搔刮可能導致組織結構和功能改變，如胞飲突的成熟和甾體受體的下調[13]。此外，本研究按照患者不孕病因進行亞組分析發(fā)現(xiàn)：輸卵管因素不孕患者首次體外受精胚胎移植周期前行宮腔鏡檢查，其胚胎種植率和臨床妊娠率均較未行宮腔鏡檢查的患者高，而排卵障礙不孕、子宮內膜異位癥不孕、不明原因不孕、男性不育原因不孕患者體外受精胚胎移植周期前行宮腔鏡檢查與未行宮腔鏡檢查的患者比較，胚胎種植率和臨床妊娠率均無明顯差異。Hongchu等[15]、Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，輸卵管積水患者子宮內膜炎癥因子TNF-琢和IL-2的表達水平明顯升高，IL-10和轉化生長因子茁的表達水平下降，此外宮腔異常發(fā)生率明顯高于輸卵管正常組，子宮內膜容受性降低。本研究發(fā)現(xiàn)對于其他不孕病因的患者，首次體外受精胚胎移植周期前宮腔鏡檢查沒有明顯提高胚胎種植率和臨床妊娠率，不過這可能也與研究樣本量小有關，因此今后尚需要進行大樣本量的RCT研究進行驗證。

綜上所述，宮腔鏡檢查可發(fā)現(xiàn)不孕癥患者宮腔內微小病變并進行治療，同時還能對子宮內膜進行搔刮，提高子宮內膜容受性，尤其對輸卵管因素不孕患者效果明顯，可提高胚胎種植率和臨床妊娠率。因此筆者建議輸卵管因素不孕患者首次體外受精胚胎移植周期前應常規(guī)行宮腔鏡檢查，以利于提高ART成功率。