抗凝血酶Ⅲ在預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌術(shù)后肝衰竭中的應(yīng)用價(jià)值

王 誠(chéng), 陳厚斌, 田澤彬, 鄭 直, 黃安華, 黃 偉

(湖北省公安縣人民醫(yī)院 肝膽外科, 湖北 公安, 434300)

肝癌是常見惡性腫瘤，手術(shù)切除是首選治療方案。肝衰竭是肝細(xì)胞癌術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者病死率明顯增加，因此術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估患者肝功能儲(chǔ)備情況尤為重要[1]。研究[2]表明，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平在眾多肝臟疾病中均發(fā)生變化，因此在預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌預(yù)后有重要作用。本研究探討AT-Ⅲ在預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌術(shù)后肝衰竭中的作用，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2017年1月—2019年1月診斷為肝細(xì)胞癌患者的臨床資料，共納入31例患者，男28例，女3例，平均年齡(56.8±10.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 行手術(shù)治療，術(shù)前肝功能評(píng)定為Child-Pugh A級(jí)，術(shù)后病理結(jié)果為肝細(xì)胞癌; ② 對(duì)本研究知情同意; ③ 臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 血液系統(tǒng)疾病引起的凝血功能異常; ② 合并其他系統(tǒng)或器官的惡性腫瘤; ③ 免疫功能缺陷; ④ 未簽署知情同意書; ⑤ 重要器官功能障礙嚴(yán)重患者。肝功能不全依據(jù)2011年肝臟外科國(guó)際協(xié)作組提出的肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行診斷: 術(shù)前肝功能正?；虍惓?，排除膽道梗阻等明顯影響生化指標(biāo)和臨床表現(xiàn)因素，術(shù)后5 d和/或術(shù)后國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高且大于術(shù)前值時(shí)，或需要靜脈輸注新鮮冰凍血漿才能維持正常INR, 并伴有高膽紅素血癥。根據(jù)前述標(biāo)準(zhǔn)將術(shù)后患者分為肝切除后肝衰竭組(PHLF)7例與肝切除術(shù)后非肝衰竭組(非PHLF)24例。

1.2 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)術(shù)前一般臨床資料，包括年齡、性別、乙肝表面抗原、甲胎蛋白、總膽紅素、結(jié)合性膽紅素、白蛋白、AT-Ⅲ活性、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、r-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(r-GT)、腫瘤大小、術(shù)前是否行肝動(dòng)脈介入栓塞化療(TACE)、肝硬化、肝切除范圍、肝門阻斷與否及時(shí)間。統(tǒng)計(jì)術(shù)后第1、3、5天患者總膽紅素、INR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0對(duì)患者一般資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的資料應(yīng)用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)，應(yīng)用Logistic進(jìn)行多因素分析, ROC曲線評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值，選取約登指數(shù)最大點(diǎn)為最佳臨界值, ROC曲線下面積比較應(yīng)用Z檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后肝功能恢復(fù)情況

2組患者總膽紅素、AT-Ⅲ活性、白蛋白、血小板、INR、凝血酶原時(shí)間、r-GT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組臨床資料比較

AFP: 血清甲胎蛋白; HBsAg: 乙型肝炎病毒表面抗原; AT-Ⅲ: 抗凝血酶Ⅲ; INR: 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值; r-GT: r-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶。

2.2 術(shù)后肝衰竭的危險(xiǎn)因素分析

Logistic多因素分析結(jié)果顯示, INR、白蛋白、血小板、r-GT、凝血酶原時(shí)間不是術(shù)后肝衰竭的危險(xiǎn)因素，而膽紅素、AT-Ⅲ活性是術(shù)后肝衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 術(shù)后肝功能衰竭危險(xiǎn)因素Logistic多因素分析

AT-Ⅲ: 抗凝血酶Ⅲ; r-GT: r-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶; INR: 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值。

2.3 術(shù)前膽紅素、抗凝血酶原Ⅲ活性評(píng)估術(shù)后肝功能衰竭的ROC曲線分析

結(jié)果顯示，總膽紅素對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積為0.701(95% CI: 0.591～0.811), 最佳臨界值為20.600, 在該點(diǎn)約登指數(shù)最大，其敏感度和特異度分別為0.667和0.701; 抗凝血酶Ⅲ活性ROC曲線下面積為0.757(95% CI: 0.647～0.866), 其最佳臨界值為87.200, 其靈敏度和特異度分別為0.807和0.716。應(yīng)用Z檢驗(yàn)比較總膽紅素與AT-Ⅲ活性之間ROC曲線下面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

近年來隨著手術(shù)方式、醫(yī)療設(shè)備及相關(guān)醫(yī)學(xué)理論的加速發(fā)展，肝臟手術(shù)有了很大改善，但術(shù)后肝衰竭仍然是一個(gè)重要的臨床問題。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，較好的預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后肝功能衰竭的指標(biāo)包括術(shù)前肝功能儲(chǔ)備評(píng)估不足及術(shù)后肝細(xì)胞凋亡與再生失衡[4]。目前，臨床常用的評(píng)估術(shù)前肝功儲(chǔ)備的方法包括吲哚菁綠實(shí)驗(yàn)、Child-Pugh評(píng)分、有效肝臟血流量、常規(guī)肝功能指標(biāo)、血小板等，但每種方法均有一定的不足[5]。

術(shù)前常規(guī)肝功能檢測(cè)是評(píng)估肝功能儲(chǔ)備的重要參數(shù)，國(guó)內(nèi)外研究[6-7]均表明，血清總膽紅素及血清前白蛋白在評(píng)估肝功能儲(chǔ)備方面有較高的靈敏度和特異度，是肝癌術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與本研究結(jié)果一致。膽紅素主要在肝臟分解、代謝進(jìn)而排出體外，一定程度上可反映肝臟儲(chǔ)備情況[5]。血清白蛋白主要反映肝臟的合成功能，因其半衰期較長(zhǎng)、易受外源性蛋白的影響，和前白蛋白相比，血清前白蛋白水平在評(píng)估肝功能儲(chǔ)備時(shí)更有意義[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，除了血清總膽紅素外，AT-Ⅲ也是術(shù)后肝功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AT-Ⅲ是肝細(xì)胞產(chǎn)生的重要抗凝物質(zhì)之一，主要通過作用于凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα而發(fā)揮作用[9]。近年來這些指標(biāo)也常用來評(píng)估肝功能儲(chǔ)備情況。Di Giammarco研究[10]發(fā)現(xiàn)，抗凝血酶Ⅲ在預(yù)測(cè)心臟機(jī)械灌注的病人的肝功能衰竭中具有較高的敏感性和特異性; Judith H等研究[11]表明，抗凝血酶Ⅲ是最強(qiáng)的單一預(yù)測(cè)急性肝功能衰竭的指標(biāo)，準(zhǔn)確率尚高于吲哚菁綠實(shí)驗(yàn)。抗凝血酶Ⅲ在體內(nèi)的水平較穩(wěn)定，可代表肝臟蛋白質(zhì)產(chǎn)生的能力[11-12], 僅在基因突變、過度消耗及肝功能異常的情況下發(fā)生改變。相比之下，影響血清膽紅素及前白蛋白的因素更多，因而在預(yù)測(cè)肝功能儲(chǔ)備方面更具優(yōu)勢(shì)。

本研究顯示, AT-Ⅲ在預(yù)測(cè)肝功能衰竭時(shí)的ROC曲線下面積更大，且特異度和敏感度均高于總膽紅素。術(shù)前評(píng)估肝臟再生情況也非常重要, Tomimaru Y等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血小板有促進(jìn)肝細(xì)胞再生能力，在評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能方面甚至高于吲哚菁綠實(shí)驗(yàn)，同樣AT-Ⅲ與肝細(xì)胞再生也密切相關(guān)。AT-Ⅲ可減少白細(xì)胞滾動(dòng)黏附及血管通透性，減輕炎癥反應(yīng)[14], 可與肝素結(jié)合而加速對(duì)凝血酶原復(fù)合物的滅活，減少血栓形成，穩(wěn)定肝臟微循環(huán)[15]。同時(shí)還可通過誘導(dǎo)IGF-1的表達(dá)而抑制肝細(xì)胞的凋亡，減少缺血再灌注損傷[16-17], 并促進(jìn)肝細(xì)胞再生[17]。通過上述途徑，抗凝血酶Ⅲ可直接或間接促進(jìn)肝細(xì)胞再生，降低發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。本研究認(rèn)為，膽紅素對(duì)肝細(xì)胞再生影響有限，因而靈敏度及特異度較AT-Ⅲ低。

綜上所述, AT-Ⅲ活性在預(yù)測(cè)肝衰竭中較血清總膽紅素更有優(yōu)勢(shì)，臨床中可嘗試聯(lián)合應(yīng)用對(duì)術(shù)前肝癌患者肝功能儲(chǔ)備情況進(jìn)行評(píng)估，以提高預(yù)測(cè)的靈敏度和特異度，當(dāng)AT-Ⅲ活性降低及總膽紅素異常增高時(shí)，應(yīng)注意警惕肝功能衰竭的發(fā)生。