雙歧三聯(lián)活菌治療肝硬化患者的療效及對腸道菌群的影響

王再靈, 劉江東, 張小軍, 劉湘珂

(寶石花長慶職工醫(yī)院, 1. 消化內(nèi)科; 2. 普外科; 3. 內(nèi)鏡中心, 陜西 西安, 710201)

肝硬化作為一種臨床常見的慢性、進(jìn)行性肝病，是由多種病因反復(fù)或者長期作用下形成的彌漫性肝損傷，以肝臟損傷為主要病理變化，而肝損傷和內(nèi)毒素產(chǎn)生之間存在一定關(guān)聯(lián)性[1]。當(dāng)前，肝硬化和腸源性內(nèi)毒素的關(guān)系已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究重點，患者因肝細(xì)胞功能下降引起腸道蠕動功能減退、腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致內(nèi)毒素升高，從而加重病情[2]。因此，在肝硬化治療過程中不但要重視肝功能病變的對癥治療，還應(yīng)解決其腸源性內(nèi)毒素問題，特別是菌群失調(diào)問題，這是影響患者胃腸道功能、加重肝硬化病情的主要因素[3]。本研究對肝硬化患者應(yīng)用肝硬化常規(guī)綜合治療、常規(guī)綜合治療聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌治療方案，并以肝硬化治療效果、腸道菌群變化為判定標(biāo)準(zhǔn)，評價雙歧三聯(lián)活菌在肝硬化治療中的應(yīng)用優(yōu)勢，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2017年3月—2018年12月肝硬化患者116例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者均存在腹脹、乏力、紫癜、輕度黃疸等典型肝硬化體征、臨床癥狀，結(jié)合B超、CT等影像學(xué)檢查明確診斷為肝硬化; ② 對雙歧三聯(lián)活菌等藥品無過敏史; ③ 全程參與、配合行為良好; ④ 臨床資料、檢驗數(shù)據(jù)等資料均完整無缺。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并肝癌、感染以及其他器官功能衰竭者; ② 治療前4周服用過抗生素、胃腸道動力藥物、酸奶、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑等藥品; ③ 合并其他急慢性疾病、免疫功能缺陷以及惡性腫瘤者。

根據(jù)治療方案不同將116例患者分成對照組58例、研究組58例。對照組男35例，女23例; 年齡29～66歲，平均(46.64±5.67)歲; 肝硬化類型: 慢性乙型肝炎后肝硬化20例，酒精性肝硬化28例，慢性丙型肝炎后肝硬化10例。研究組男36例，女22例; 年齡29～67歲，平均(46.76±5.28)歲; 肝硬化類型: 慢性乙型肝炎后肝硬化21例，酒精性肝硬化29例，慢性丙型肝炎后肝硬化8例。2組患者肝硬化類型、平均年齡等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

對照組給予低鹽飲食，并進(jìn)行保肝、利尿、退黃等肝硬化常規(guī)對癥治療及并發(fā)癥防治干預(yù)。研究組應(yīng)用肝硬化常規(guī)綜合治療聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌治療方案。雙歧三聯(lián)活菌(海信誼藥廠有限公司; 國藥準(zhǔn)字S10950032; 規(guī)格0.21g×36粒)，每次2粒，每日3次。2組患者均堅持用藥2周，治療前后檢測各項指標(biāo)，治療后2周評價其治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)

應(yīng)用細(xì)菌內(nèi)毒素定量測定儀(型號: BET-24A), 使用動態(tài)比濁法檢驗血漿內(nèi)毒素水平，計算其治療后降低幅度，結(jié)合肝功能實驗室指標(biāo)、腹脹和黃疸等體征與臨床癥狀變化評估其整體療效。療效評價標(biāo)準(zhǔn): 內(nèi)毒素水平降低0.1 EU/mL以上，實驗室指標(biāo)正常，肝硬化體征和臨床癥狀消失，視為基本治愈; 內(nèi)毒素水平降低0.05～0.10 EU/mL, 實驗室指標(biāo)好轉(zhuǎn)，肝硬化體征和臨床癥狀明顯減輕，視為顯效; ③ 內(nèi)毒素水平降低至0.02～0.05 EU/mL, 實驗室指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，肝硬化體征和臨床癥狀有所減輕，視為有效; 上述指標(biāo)均無明顯變化，視為無效。肝硬化整體有效率=(基本治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

稱取患者治療前后新鮮糞便0.5 g, 加入0.9%無菌氯化鈉溶液4.5 mL內(nèi)，以10倍連續(xù)稀釋法稀釋，取50 μL稀釋液接種于選擇性培養(yǎng)基，并選取具有代表性的腸道菌群，包括需氧菌(腸球菌、腸桿菌)、厭氧菌(乳桿菌、雙歧桿菌)、酵母樣真菌。其中需氧菌置入孵育箱(35 ℃)培養(yǎng)1 d, 其中酵母樣真菌培養(yǎng)1～3 d, 厭氧菌則以抽氣換氣培養(yǎng)法堅持培養(yǎng)2 d。應(yīng)用半自動微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌鑒定。其中，每克濕重糞便中的菌落形成單位對數(shù)值為Iog CFU/g。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。無序分類資料行χ2檢驗，數(shù)值變量資料行t檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者肝硬化治療效果比較

研究組基本治愈16例，顯效19例，有效21例，無效2例; 對照組基本治愈8例，顯效12例，有效29例，無效9例。研究組患者肝硬化整體有效率為96.55%, 顯著高于對照組的84.48%(P<0.05)。

2.2 2組患者治療前后腸道菌群變化比較

治療前, 2組患者五種腸道菌群檢測水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后，研究組需氧菌、厭氧菌計數(shù)均顯著高于對照組，酵母樣真菌計數(shù)均顯著低于對照組(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者治療前后腸道菌群變化比較 Iog CFU/g

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

正常情況下，機體腸道菌群處于平衡狀態(tài)，細(xì)菌數(shù)量、種類均相對穩(wěn)定，而肝硬化患者普遍存在腸源性內(nèi)毒素，而內(nèi)毒素水平異常可對患者腸道菌群造成嚴(yán)重影響，反過來可加重肝硬化患者病情，形成惡性循環(huán)[4-5]。據(jù)研究[6]報道，肝硬化患者腸道菌群改變可能是因肝病時腸蠕動功能減退導(dǎo)致腸道清除能力減弱，致使腸道成為潛在致病菌良好的生存場所[7]。同時，肝硬化患者的腸道分泌抗體、溶菌酶等明顯減少，導(dǎo)致腸壁抵抗能力下降，有利于細(xì)菌生長[8]。腸道內(nèi)正常菌群有生物屏障作用，可預(yù)防病原體侵襲，并合成葉酸、生物素、核黃素、維生素K等多種類型維生素[9-10]。因此，在肝硬化治療中糾正患者腸道菌群是治療的關(guān)鍵。多數(shù)醫(yī)學(xué)研究者[11-13]主張口服益生菌以恢復(fù)患者正常腸道菌群，進(jìn)而優(yōu)化肝硬化治療結(jié)局。

雙歧三聯(lián)活菌內(nèi)含3種腸道有益菌，即嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌，三者為人類腸道內(nèi)主要益生菌，能夠為機體提供多種維生素、微量元素，可通過分解脂肪、糖、蛋白質(zhì)等促使機體吸收、利用營養(yǎng)物質(zhì)[14-16]。雙歧桿菌、乳酸桿菌可增強機體免疫功能，在腸道內(nèi)對于病原微生物施加黏附競爭、營養(yǎng)競爭，并產(chǎn)生生物化學(xué)抑制作用，其代謝產(chǎn)物乳酸、乙酸可降低腸道內(nèi)pH值，并完成氧化還原電位的目標(biāo)，避免致病菌侵襲、定植，最終抑制致病菌生長、繁殖，促使腸道內(nèi)正常菌群恢復(fù)，降低血氨水平，減輕其胃腸癥狀[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者肝硬化整體有效率為96.55%, 需氧菌、厭氧菌水平均升高，而酵母樣真菌計數(shù)下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢姡芯拷M患者肝硬化治療效果更佳，腸道菌群明顯改善，趨于平衡狀態(tài)。主要原因為長型雙歧桿菌、腸球菌、嗜酸乳桿菌聯(lián)合應(yīng)用可增加有益菌，抑制有害菌繁殖，維持腸道內(nèi)微生態(tài)平衡，降低肝硬化患者血液內(nèi)毒素水平，從而改善患者肝臟蛋白質(zhì)代謝，恢復(fù)肝臟的解毒功能，進(jìn)而優(yōu)化肝硬化治療效果。

綜上所述，雙歧三聯(lián)活菌適宜用于肝硬化治療，不但能夠改善肝硬化治療效果，平衡腸道菌群，也對改善肝硬化治療有益。