惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后低分割放療對患者預(yù)后的影響

趙 誠 李照建 張本超 王明陽 宋海洋 張桂波

腦膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)外胚層的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，是發(fā)病率最高的顱內(nèi)腫瘤，惡性腦膠質(zhì)瘤占70%～75%[1]。單純手術(shù)切除惡性腦膠質(zhì)瘤的效果十分有限，若切除范圍過大容易損及腦干、丘腦、語言、運動等功能區(qū)組織，而嚴格按瘤體界限切除術(shù)后又容易復(fù)發(fā)。放療是惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后的重要輔助治療手段，但多年來療效一直較低，高級別腦膠質(zhì)瘤的中位生存期僅為6～9個月，預(yù)后極差，而2年生存率不到5%[2]。有研究表明，惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療提高總劑量并未明顯延長患者的生存期，而通過改變放療分割的方式提高生物劑量是提高療效的潛在途徑[3]。低分割放療又叫大分割放療，即單次分割劑量>2.5 Gy 的放療方法。近些年隨著影像器械及影像學(xué)技術(shù)、呼吸門控技術(shù)等的不斷發(fā)展，低分割放療在多種惡性腫瘤的治療中得到推廣，是目前腫瘤放射治療的發(fā)展趨勢。然而目前國內(nèi)外研究對低分割放療對惡性腦膠質(zhì)瘤是否能帶來明顯的生存獲益尚存在爭議。為此，本研究旨在探討惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后低分割放療對患者預(yù)后的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年8月至2015年9月60例惡性腦膠質(zhì)瘤患者作為研究對象。入選標準：①首次行腫瘤全切除術(shù)，術(shù)后經(jīng)病理檢查確診；②無合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等重要器官系統(tǒng)嚴重疾病；③預(yù)計生存期在3個月以上。排除標準：①首次手術(shù)后未進行放療者；②既往腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)者。隨機將其分為治療組24例與對照組36例，2組患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 方法

患者在術(shù)后3～4周開始放療，取仰臥位，有框架頭罩固定，CT模擬定位機進行CT增強掃描，在動脈期勾畫大體靶區(qū)，均勻外擴2.5 cm形成臨床靶區(qū)，臨床靶區(qū)外擴5 mm形成計劃靶區(qū)，通過網(wǎng)絡(luò)將圖像資料傳至治療計劃系統(tǒng)。90%等劑量曲線覆蓋計劃靶區(qū)的體積，覆蓋計劃靶區(qū)的體積內(nèi)部劑量差異為±5%。治療組采取低分割放療，3.0 Gy/次、共54 Gy/18次。對照組采取常規(guī)分割放療，2.0 Gy/次、共60 Gy/30次。勾畫危機器官包括腦干、脊髓、晶體、視交叉、視神經(jīng)等，將照射劑量控制在可接受范圍內(nèi)。

1.3 隨訪及觀察指標

2組化療后半年內(nèi)每個月門診隨訪1次，之后每3個月門診隨訪1次，直至患者死亡或失訪。無進展生存期定義為手術(shù)日至疾病復(fù)發(fā)或死亡的時間，總生存期定義為手術(shù)日至死亡的時間，失訪患者以末次隨訪的時間作為截尾值。①計算2組的無進展生存期與總生存期，以月為單位。末次隨訪時間為2017年9月；②按RTOG急性、晚期放射損傷標準評價不良反應(yīng)；③應(yīng)用KPS評分系統(tǒng)進行生活質(zhì)量評價[4]，主要從患者的功能狀態(tài)進行評分，總分100分，從0～100分分為11個等級：100分，正常，無癥狀和體征；0分死亡。得分越高，健康狀態(tài)越好，生活質(zhì)量越高。一般KPS評分升高>10分為生活質(zhì)量改善，KPS下降>10分為生活質(zhì)量降低，KPS升高<10分或KPS降低<10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者無進展生存期比較

2組患者均出現(xiàn)疾病進展，治療組的中位無進展生存期為3.6個月(1.6～8.7個月)，對照組的中位無進展生存期為2.3個月(1.0～6.9個月)，組間比較差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.61，P<0.05)。

2.2 2組患者總生存期比較

治療組存活7例，死亡15例，失訪2例，中位生存期為17.4個月(4.2～41.5個月)；對照組存活11例，死亡22例，失訪3例，中位生存期為16.9個月(3.7～42.8個月)，組間比較差異尚未達到統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.571，P>0.05)。

2.3 2組不良反應(yīng)比較

治療組有3例出現(xiàn)1～3級急性放射性腦水腫，2例1級反應(yīng)經(jīng)對癥處理后緩解，1例3級反應(yīng)需中斷治療7 d。對照組4例出現(xiàn)1～3級急性放射性腦水腫，均經(jīng)對癥處理后緩解并順利完成治療。2組均未出現(xiàn)晚期放射性中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。2組不良反應(yīng)比較差異尚未達到統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.291，P>0.05)。

2.4 2組患者生活質(zhì)量評價

2組患者治療前生活質(zhì)量評價無差異(P>0.05)；治療后，2組的生活質(zhì)量評價均升高，且治療組顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者生活質(zhì)量評價分)

3 討論

惡性腦膠質(zhì)瘤是常見的原發(fā)腦腫瘤，成人的發(fā)病率為(2～3)/10萬，以男性居多，預(yù)后極差，平均生存期僅14.6個月[5]。惡性腦膠質(zhì)瘤以手術(shù)治療為主，結(jié)合術(shù)后放化療綜合治療是改善預(yù)后的重要途徑。惡性腦膠質(zhì)瘤的腫瘤切除程度是影響預(yù)后的1個重要因素[6]，本組所有患者均行腫瘤全切術(shù)，可排除腫瘤切除程度對預(yù)后的影響。惡性腦膠質(zhì)瘤無論行腫瘤全切術(shù)還是腫瘤部分切除術(shù)，術(shù)后均應(yīng)放療，放療的開始時間也與預(yù)后相關(guān)，宜盡早放療[7]。本組患者在術(shù)后3～4周傷口愈合，即開始放療。局部常規(guī)分割放療(60 Gy/30次)是標準的放療方式，但多年來一直未在腫瘤的生存獲益上取得突破，腫瘤治愈率僅徘徊在18%，局部復(fù)發(fā)率高。有研究在單次分割劑量不變的情況下，嘗試提高總劑量來提高療效，而除了肉眼全切的患者可能會出現(xiàn)意外，整體的生存獲益并不明顯[8]。

腫瘤的局部控制率和生存率與生物有效劑量密切相關(guān)，單次劑量的提高將有益于提高局部控制率和生存率。目前常規(guī)的放療總劑量遠遠低于腫瘤的生物有效劑量，如按Martel臨床放療劑量的遞增研究結(jié)果推算：對非小細胞肺癌按1.8～2 Gy/5次/周的放療方案，若要獲得50%、60%、70%、84%的30個月無進展生存率，則劑量分別要達到85.4 Gy、90 Gy、100 Gy、110 Gy，而標準的劑量只有60 Gy[9-10]，要控制腫瘤遠遠不夠。

近些年，低分割放療被應(yīng)用于多種惡性腫瘤的臨床治療中，由于單次處方劑量的加大，在放療次數(shù)相同的情況下，總劑量高于常規(guī)分割的總劑量。單次劑量增加，腫瘤殺傷效應(yīng)增強，可更好地抑制殘留細胞的增殖，提高局部控制率。由于惡性腫瘤細胞的再群體化，放療時間延長對生物效應(yīng)劑量有一定的影響，放療時間超過4周后每延長一天，將會導(dǎo)致劑量損失0.6～1 Gy，生存率下降1.6%，而低分割放療則能夠縮短治療時間，節(jié)約治療成本。

近年多項研究報道α/β在1～3 Gy之間的腦膠質(zhì)瘤對放療的敏感性低，理論上講適合低分割放療。但是臨床研究報道對低分割放療的療效評價不一。李小龍等[11]對經(jīng)分次γ-刀治療后復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤行低分割放療，1年、2年的生存率分別為40.0%、16.0%。Yasuda等[12]采用大分割放射治療29例復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤，中位生存期為5.6個月，2年的存活率為8.2個月。程濤[13]比較了腦膠質(zhì)瘤的普通放療與三維適形放療的劑量學(xué)效果和預(yù)后，結(jié)果顯示，對膠質(zhì)瘤實施放療過程中，三維適形放療靶區(qū)內(nèi)劑量、適形度相對于普通放療存在明顯優(yōu)勢，針對高級別膠質(zhì)瘤患者，可使治療后的生存時間明顯延長，降低放療不良反應(yīng)率，安全有效。本研究結(jié)果顯示，治療組的中位無進展生存期為3.6個月(1.6～8.7個月)，明顯高于對照組2.3個月(1.0～6.9個月)，而2組的中位生存期分別為17.4個月、16.9個月(3.7～42.8個月)，治療組的中位生存期更高，但并未形成明顯差異。本研究是通過立體定向放療技術(shù)來進行低分割放療，這也是目前國內(nèi)主要采用的方法，與常規(guī)分割放療相比，單次放療劑量增加，但照射精度卻無法進一步提高，在腫瘤致死的放射劑量、劑量分割以及對正常腦組織的損傷等方面尚不是十分完美，因而對于治療棘手的惡性腦膠質(zhì)瘤來說，要達到理想的生存獲益并非易事。治療組的生活質(zhì)量評價顯著高于對照組，結(jié)果與上述結(jié)論一致，進一步證實低分割放療治療惡性腦膠質(zhì)瘤，能提高患者生存率及生活質(zhì)量。

綜上所述，惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后采取低分割放療可明顯改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的無進展生存期，但在總生存期上并未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。