劉英賢 謝燕丕 游楚明
(廣東省第二人民醫(yī)院兒科,廣州市 510317,電子郵箱:ask42j@163.com)
急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是指由多種因素導致的肺泡上皮細胞及毛細血管內(nèi)皮細胞損傷,引發(fā)彌漫性肺間質(zhì)及肺水腫,以進行性低氧血癥和呼吸窘迫為主要臨床表現(xiàn)[1-2]。新生兒由于肺部發(fā)育不成熟,極易發(fā)生ALI,是新生兒急性呼吸衰竭的主要原因[3]。目前臨床上,ALI的主要治療原則為針對原發(fā)疾病、糾正組織缺氧以及降低肺動脈壓等[4]。其中糾正組織缺氧是治療ALI的基礎(chǔ),經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure ventilation,NCPAP)治療可糾正組織缺氧,是常用于治療ALI的無創(chuàng)通氣模式[5]。此外,ALI可導致全身炎癥反應綜合征以及宿主過分的防御反應,若此類反應未能得到有效控制,可加重肺部不可逆損傷[6]。人靜脈注射免疫球蛋白由健康獻血員血漿混合后提取純化所得,含有針對多種病原微生物的中和抗體[7]。目前,臨床針對ALI的治療多集中于NCPAP、肺表面活性物質(zhì),而有關(guān)免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療新生兒ALI的報告尚不多見,本研究就此展開探討。
1.1 臨床資料 選取2017年6月至2018年10月我院收治的218例ALI新生兒。納入標準:(1)均符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[8]中的相關(guān)診斷標準,即急性起病,X線胸片顯示雙肺彌漫性陰影伴水腫改變,氧合指數(shù)≤300 mmHg,超聲心動圖檢查顯示無左心房高壓表現(xiàn);(2)出生胎齡>34周;(3)患兒家屬知情本次研究并已簽署同意書。排除標準:(1)合并先天性心臟病的患兒;(2)存在先天性代謝疾病、染色體異常、嚴重貧血的患兒;(3)合并先天性肺發(fā)育不良的患兒;(4)產(chǎn)前超聲檢查顯示血管內(nèi)溶血嚴重的患兒。采用隨機數(shù)字表法將患兒分為對照組和研究組各109例,兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理學委員會批準。
表1 兩組患兒一般資料比較
1.2 治療方法 所有患兒進入重癥監(jiān)護室后均給予常溫供暖、改善循環(huán)、維生素K預防出血、抗感染以及營養(yǎng)支持等。在此基礎(chǔ)上,對照組患兒給予NCPAP治療,具體如下:患兒取仰臥位,采用美國泰科公司生產(chǎn)的PB840呼吸機,初始參數(shù)設置為流量控制8~10 L/min,正氣通氣壓力4~6 cmH2O,吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen,F(xiàn)iO2)為25%~40%。研究組在NCPAP治療的基礎(chǔ)上加用人靜脈注射免疫球蛋白(上海萊士血液制品股份有限公司,國藥準字:S10980060,規(guī)格:1.0 g/瓶),1 g/(kg·d),連用2 d。
1.3 觀察指標 (1)于治療前、治療1 d后、治療2 d后采集患兒橈動脈血3 mL,2 900 r/min離心10 min,離心半徑12 cm,分離血清,置于-40℃冰箱中待測。采用丹麥雷度公司生產(chǎn)的ABL800血氣分析儀檢測PaCO2、PaO2,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清白細胞介素(interleukin,IL)6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-10水平,試劑盒購于上海晶都生物技術(shù)有限公司(生產(chǎn)批號分別為20170223、20170507、20170408),嚴格遵守試劑盒說明書進行操作。(2) 于治療前、治療1 d后、治療2 d后記錄兩組患兒 FiO2,并計算氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。(3)記錄兩組患兒機械通氣時間以及住院時間。(4)記錄兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況。
1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示,組間比較采用χ2檢驗;計量資料以(x±s)表示,兩組間比較采用成組t檢驗;重復測量資料比較采用兩因素重復測量方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 兩組患兒機械通氣時間和住院時間比較 研究組患兒機械通氣時間、住院時間均短于對照組(均P<0.05),見表2。
表2 兩組患兒機械通氣時間和住院時間比較(x±s)
2.2 兩組患兒炎癥因子比較 兩組IL-6、IL-10、TNF-α比較,差異均有統(tǒng)計學意義(F組間=161.709,P組間<0.001;F組間=414.637,P組間<0.001;F組間=69.542,P組間<0.001),治療前兩組的炎癥因子水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療1 d及2 d后,研究組IL-6、TNF-α水平低于對照組,而IL-10水平則高于對照組(均P<0.05)。IL-6、IL-10、TNF-α水平有隨時間變化的趨勢(F時間=393.036,P時間<0.001;F時間=231.182,P時間<0.001;F時間=121.049,P時間<0.001),與治療前相比,對照組治療1 d后血清IL-6、IL-10、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),而治療2 d后IL-6、TNF-α降低,IL-10升高(均P<0.05),研究組治療1 d及2 d后IL-6、TNF-α降低,IL-10升高(P<0.05)。IL-6、IL-10、TNF-α的分組與時間均有交互效應(F交互=178.194,P交互<0.001;F交互=362.632,P交互<0.001;F交互=39.416,P交互<0.001)。見表3。
表3 兩組患兒炎癥因子比較(x±s,pg/mL)
組別nTNF-α治療前治療1 d后治療2 d后對照組109118.32±17.89117.45±20.5287.72±16.22b研究組109118.39±18.2095.84±17.91ab57.24±16.18ab
注:各時間點與對照組比較,aP<0.05;組內(nèi)與治療前比較,bP<0.05。
2.3 兩組患兒血氣分析結(jié)果比較 兩組PaCO2、PaO2、PaO2/ FiO2比較,差異均有統(tǒng)計學意義(F組間=29.857,P組間<0.001;F組間=146.648,P組間<0.001;F組間=4.898,P組間=0.028),治療前兩組的血氣分析值差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),治療1 d及2 d后,研究組PaCO2水平低于對照組,而PaO2、PaO2/FiO2水平則高于對照組(均P<0.05)。PaCO2、PaO2、PaO2/FiO2水平有隨時間變化的趨勢(F時間=74.928,P時間<0.001;F時間=226.118,P時間<0.001;F時間=22.184,P時間<0.001),與治療前相比,兩組治療1 d及2 d后PaCO2降低,PaO2、PaO2/ FiO2升高(均P<0.05)。PaCO2、PaO2、PaO2/FiO2的分組與時間均有交互效應(F交互=117.237,P交互<0.001;F交互=474.230,P交互<0.001;F交互=41.542,P交互<0.001)。見表4。
表4 兩組患兒血氣分析值比較 (x±s)
組別nPaO2/ FiO2治療前治療1 d后治療2 d后對照組109248.71±21.17267.93±19.34b287.40±15.87b研究組109248.23±19.63285.96±19.58ab319.31±17.34ab
注:各時間點與對照組比較,aP<0.05;組內(nèi)與治療前比較,bP<0.05。
2.4 兩組患兒治療后并發(fā)癥發(fā)生情況 對照組9例(8.3%)患兒出現(xiàn)并發(fā)癥,包括氣胸2例,肺炎3例,顱內(nèi)出血2例,肺出血2例;研究組8例(7.3%)患兒出現(xiàn)并發(fā)癥,包括氣胸2例,肺炎3例,顱內(nèi)出血1例,肺出血2例。兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.064,P=0.801)。
新生兒ALI發(fā)病率高,病情兇險,常進展至急性呼吸窘迫綜合征,是臨床新生兒病死的主要原因之一[9]。目前,有關(guān)ALI的發(fā)病機制雖不十分明確,但大部分學者認為ALI是全身炎癥反應綜合征以及多器官功能障礙綜合征的靶器官損害表現(xiàn)[10-11]。因此,對于ALI的治療,除了通過通氣進行糾正缺氧治療,全身性的抗感染治療也逐漸受到重視[12]。NCPAP是一種無創(chuàng)的呼吸模式,常用于輔助ALI患兒呼吸,可在整個呼吸周期提供一定的正壓支持,維持肺泡擴張,減少肺表面活性物質(zhì)消耗[13-14]。全身性的非特異性抗感染治療主要包括糖皮質(zhì)激素類、非類固醇抗炎制劑以及免疫球蛋白,而由于新生兒特殊的生理病理特點,糖皮質(zhì)激素類使用后易產(chǎn)生一系列不良反應,如高血糖、應激性潰瘍、高血壓等,非類固醇抗炎制劑也因其對新生兒胃腸道黏膜的損害以及具有肝毒性而不宜使用。免疫球蛋白含有正常人血漿中的部分特異性抗體成分,其在各種感染性疾病以及自身免疫性疾病的療效已被證實[15-17]。 本研究結(jié)果顯示,研究組患兒機械通氣時間、住院時間均短于對照組(均P<0.05),可見免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療,可迅速改善ALI患兒的臨床癥狀,加速患兒恢復進程。這可能是因為免疫球蛋白可抑制ALI患兒的全身過度的炎癥反應,可在早期有效遏制病情進展;此外,使用外源性的免疫球蛋白可提高患兒體內(nèi)免疫球蛋白水平,通過抗原、抗體的相互作用進而殺死細菌和病毒[18]。同時,兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),表明免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療安全性較好,不會增加不良反應發(fā)生率。
此外,本研究結(jié)果還顯示,治療1 d及2 d后研究組促炎因子IL-6、TNF-α低于治療前及對照組,而抗炎因子IL-10則高于治療前及對照組(均P<0.05),提示與單純NCPAP治療相比,免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療可更有效地抑制新生兒ALI機體過度的炎性反應。其作用機制可能為:ALI發(fā)作時,中性粒細胞被大量激活,氧自由基、蛋白酶以及促炎因子IL-6、TNF-α大量分泌釋放,而免疫球蛋白可通過封閉Fc受體進而阻斷中性粒細胞聚集激活,減輕機體炎癥反應,進而降低IL-6、TNF-α水平;同時,在ALI的病情進展過程中,除了促炎因子的大量釋放,還存在IL-10等抗炎因子的釋放不足,免疫球蛋白可通過調(diào)節(jié)肺內(nèi)抗炎因子和促炎因子的平衡,從而阻斷病情的進展[19-20]。在小兒呼吸支持治療中,肺功能的監(jiān)測主要通過呼吸力學的監(jiān)測來實現(xiàn),血氣分析可反映機體的呼吸功能以及代謝功能,PaCO2、PaO2、PaO2/ FiO2是診斷呼吸衰竭常用指標及依據(jù)。本研究中,治療1 d和2 d后研究組PaCO2均低于治療前及對照組, PaO2、PaO2/ FiO2則高于治療前及對照組(均P<0.05),表明與單純NCPAP治療相比,免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療可更有效改善ALI患兒血氣分析指標。其機制可能為:免疫球蛋白含有大量的特異性抗體,可中和多種細胞因子,可防治肺泡-毛細血管破壞,減少肺泡內(nèi)液體滲出,減少肺功能損傷,使患兒氧合功能、換氣功能得到有效改善[21]。
綜上所述,與單純NCPAP治療相比,免疫球蛋白聯(lián)合NCPAP治療新生兒ALI,可迅速改善患兒臨床癥狀,減輕機體炎性損傷,改善患兒血氣分析指標,且不增加并發(fā)癥發(fā)生率,具有一定的臨床應用價值。