麒麟丸治療月經(jīng)不調(diào)臨床療效觀察

廖慧妍， 郜潔， 邱嬪， 劉曉榮， 李凈， 陳思， 鄧高丕

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州510405）

隨著現(xiàn)代生活方式的改變和工作壓力的增大，越來越多的女性受月經(jīng)量減少、月經(jīng)周期紊亂困擾，給女性患者的身心健康帶來了嚴重影響。然而，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未有公認有效的治療方案，且長期使用激素類藥物治療存在一定程度的風(fēng)險。根據(jù)文獻報道及臨床觀察，中醫(yī)補益脾腎法治療月經(jīng)異常是有效可行的手段，備受現(xiàn)代醫(yī)家推崇，故篩選出能改善女性月經(jīng)及其他相關(guān)癥狀的藥物對臨床有重大的實際意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2018年4月10日至2018年12月21日在參加本臨床研究的醫(yī)院就診，年齡18～40歲，有明顯月經(jīng)異常，符合本試驗病例選擇標準的患者，共60例。本研究共有10家廣東省內(nèi)醫(yī)院參加，分別為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院、深圳市寶安中醫(yī)院（集團）、北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院、茂名市中醫(yī)院、江門市五邑中醫(yī)院、佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院、深圳市婦幼保健院、梅州市中醫(yī)醫(yī)院。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 臨床上有異常子宮出血。正常月經(jīng)，具有周期性；正常月經(jīng)周期為24～35 d，經(jīng)期持續(xù)2～7 d，平均失血量為20～60mL。凡不符合上述標準者均屬異常子宮出血[1]。納入臨床上有月經(jīng)不調(diào)（月經(jīng)周期縮短或者月經(jīng)周期延長必備一項，或伴有月經(jīng)過少）表現(xiàn)的患者。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]中有關(guān)“中藥新藥治療月經(jīng)不調(diào)的臨床研究指導(dǎo)原則”的有關(guān)內(nèi)容制定，中醫(yī)證型為腎脾兩虛、沖血不足證。主癥：①月經(jīng)先期，或月經(jīng)后期，或合并月經(jīng)過少；②月經(jīng)色淡或色黯、質(zhì)稀；③腰骶酸痛；④面色淡。次癥：①頭暈眼花；②心悸；③神疲乏力；④少氣懶言；⑤五心煩熱。舌脈：舌淡或淡暗，苔薄白；脈細弱或沉弱。以上主癥全部具備，次癥具備2項或2項以上，參照相應(yīng)的舌脈象，即可辨證為腎脾兩虛、沖血不足證。

1.3 納入標準 ①符合西醫(yī)異常子宮出血的診斷標準；②符合中醫(yī)腎脾兩虛、沖血不足證的診斷標準；③年齡在18～40歲的女性；④同意用藥期間嚴格避孕；⑤自愿參加本試驗，同意按照研究方案的要求接受所有的訪視檢查和治療，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①已知有惡性腫瘤或既往有惡性腫瘤病史的患者；②有高泌乳素血癥（HPRL）或多囊卵巢綜合征（PCOS）病史的患者；③現(xiàn)在仍存在原因不明的陰道流血患者；④近3個月使用性激素治療的患者；⑤妊娠期及哺乳期婦女；⑥過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；⑦合并心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病患者；⑧無法完成隨訪的患者；⑨正在進行其他臨床研究，或在入選前3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗的患者。

1.5 醫(yī)學(xué)倫理要求 本研究方案和受試者知情同意書均通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（倫理意見號：ZYYECK2017-015-XZ-D1）。

1.6 臨床研究注冊 已于2017年9月27日在中國臨床試驗注冊中心（CniCTR）完成注冊，并取得注冊號：ChiCTR-IPR-17012824。

1.7 研究方法

1.7.1 治療方法 給予口服麒麟丸治療。用法：麒麟丸（廣東太安堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字Z10930034）口服，每日2次，每次6 g。受試者均在每個月經(jīng)周期第5天開始服用藥物，直至下次月經(jīng)來潮停止服用。療程為3個月經(jīng)周期，期間4次隨訪，調(diào)經(jīng)療效判定為有效的患者行第5次隨訪。藥物均由各中心藥品管理員或各研究中心藥房分發(fā)，按每位受試者應(yīng)診順序發(fā)放并記錄在冊；每次隨訪均需記錄受試者本周期服用及歸還的藥品數(shù)量。

1.7.2 注意事項 試驗期間，禁止服用任何其他影響本病治療結(jié)局指標的中藥和（或）西藥，以及與本病治療相關(guān)的其他治療措施。在本試驗研究者的知情下，允許使用治療軀體其他疾病的藥物，并將服用藥物的種類、服用方法、服用藥量等告知研究者。脫落病例需盡量追蹤并記錄脫落原因，再經(jīng)所有研究者討論。

1.8 觀察指標和療效評定

1.8.1 中醫(yī)證候評分及療效評定 中醫(yī)證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]中腎脾兩虛、沖血不足的相關(guān)標準，根據(jù)臨床實際擬定評分細則。（1）月經(jīng)周期縮短。0分：月經(jīng)周期提前0～2 d；3分：月經(jīng)周期提前3～5 d；6分：月經(jīng)周期提前6～8 d；9分：月經(jīng)周期提前9～10 d。（2）月經(jīng)周期延長。0分：月經(jīng)周期延長0～6 d；3分：月經(jīng)周期延長7～10 d；6分：月經(jīng)周期延長11～14 d；9分：月經(jīng)周期延長15～30 d。（3）色淡質(zhì)稀。0分：無；3分：經(jīng)色淡，質(zhì)??；6分：經(jīng)色淡黯，質(zhì)稀。（4）除月經(jīng)異常外，主癥為腰骶酸痛、面色淡白等，根據(jù)無、輕、中、重分別記為0、3、6、9分，次癥為頭暈眼花、心悸、神疲乏力、少氣懶言、五心煩熱等，根據(jù)病情嚴重程度分別記為0、1、2、3分。

中醫(yī)證候療效評定標準：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]。計算公式（采用尼莫地平法）：療效指數(shù)（R）=（[治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。臨床痊愈：中醫(yī)臨床證候消失或基本消失，R≥95%；顯效：中醫(yī)臨床證候明顯改善，95%＞R≥70%；有效：中醫(yī)臨床證候均有好轉(zhuǎn)，70%＞R≥50%；無效：中醫(yī)臨床證候均無明顯改善，甚或加重，R＜50%。療效指標數(shù)據(jù)采用LOCF（last observation carried forward）方法結(jié)轉(zhuǎn)，根據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)后的數(shù)據(jù)評價療效。

1.8.2 調(diào)經(jīng)療效評定 月經(jīng)情況評估后共同決定全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）的病例數(shù)。調(diào)經(jīng)療效評定標準：痊愈：治療后月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量均恢復(fù)正常；顯效：治療后月經(jīng)周期恢復(fù)正常，經(jīng)期、經(jīng)量基本正常；有效：治療后周期、經(jīng)期、經(jīng)量有所改善；無效：治療后周期、經(jīng)期、經(jīng)量均無改變。療效指標數(shù)據(jù)采用LOCF方法結(jié)轉(zhuǎn)，根據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)后的數(shù)據(jù)評價療效。

1.9 統(tǒng)計方法 療效性分析采用FAS和PPS數(shù)據(jù)集。定量資料的描述采用均數(shù)±標準差(-x±s)表示，治療前后比較采用配對t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；定性變量采用百分位數(shù)進行計算，治療前后比較采用卡方檢驗。收集的數(shù)據(jù)采用SAS 9.2軟件進行統(tǒng)計分析，所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者脫落剔除情況及基線資料分析 本研究共入組病例60例，研究期間共有8例脫落，6例剔除，實際完成試驗46例?；颊叩钠骄挲g為（34.43±3.54）歲，身高為（159.89±5.99）cm，體質(zhì)量為（54.20±8.46）kg，中醫(yī)證候總積分為（20.46±4.49）分?；颊咴陆?jīng)狀況及中醫(yī)證候評分基線水平見表1。

表1 患者月經(jīng)狀況及中醫(yī)證候評分基線水平Table 1 Baseline levels of themenstruation and TCM syndromemanifestation scores in irregularmenstruation patients

2.2各個觀察時點患者的中醫(yī)證候療效分析 表2結(jié)果顯示：在用藥后第1個月經(jīng)周期結(jié)束（訪視2）、第2個月經(jīng)周期結(jié)束（訪視3）、第4個月經(jīng)周期來潮期間（訪視4）和研究結(jié)束后1個月經(jīng)周期（訪視5）等觀察時點，患者中醫(yī)證候療效的總有效率分別為65.22%、80.43%、69.57%、70.59%。FAS與PPS的結(jié)果相同。

表2 各個觀察時點患者的中醫(yī)證候療效分析（FAS/PPS）Table 2 Analysis of clinicalefficacy on TCM syndromemanifestations in irregularmenstruation patients atvarious observation time points（FAS/PPS）n（p/%）

2.3 患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 表3結(jié)果顯示：服用麒麟丸后，與治療前的基線水平比較，患者在訪視2、訪視3、訪視4和訪視5等觀察時點的中醫(yī)證候評分均有明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2.4 各個觀察時點患者的調(diào)經(jīng)療效分析 表4結(jié)果顯示：服用麒麟丸后，患者的月經(jīng)情況在訪視2、訪視3、訪視4、訪視5等觀察時點均有顯著改善，其調(diào)經(jīng)療效的總有效率分別為63.04%、56.52%、43.48%和76.47%。FAS與PPS的結(jié)果相同。

表3 患者治療前后的中醫(yī)證候評分比較（FAS/PPS）Table 3 Comparison of the scores of TCM syndrome manifestations in irregularmenstruation patients before and after treatment（FAS/PPS） （，s/分）

表3 患者治療前后的中醫(yī)證候評分比較（FAS/PPS）Table 3 Comparison of the scores of TCM syndrome manifestations in irregularmenstruation patients before and after treatment（FAS/PPS） （，s/分）

訪視5：僅納入“完成研究且調(diào)經(jīng)療效判定為有效以上的病例”進行分析；①P＜0.001，與治療前的基線水平比較

觀察時點基線訪視2訪視3訪視4訪視5 N 46 46 46 46 17證候評分20.03±4.00 9.68±4.69 6.84±4.80 6.55±4.33 9.00±6.22差值-10.63±5.14①13.00±5.21①13.00±5.21①12.94±5.83①t值-14.030 16.920 15.260 9.160 P值-0.0000 0.0000 0.0000 0.0000

3 討論

中醫(yī)學(xué)認為，月經(jīng)的生理病理與“腎—天癸—沖任—胞宮”生殖軸密切相關(guān)[3-5]；同時，月經(jīng)亦與脾腎二臟功能不可分割[6]。腎為先天之本，主封藏，腎精充盛，天癸才能如期而至，卵巢得到濡養(yǎng)，卵泡才能生長、排出有常。脾為后天之本，化生氣血之源，使沖任滿溢流注胞宮，脾又主統(tǒng)血，防止血液溢出脈外，脾腎功能正常則月事依時而至，懷子水到渠成。

育齡期女性處于房勞多產(chǎn)階段，加之人流、清宮等宮腔操作機率增高，容易損傷腎氣；此外，嶺南人普遍脾胃虛弱，加之社會工作壓力較大，起居飲食較隨性，勞倦思慮過度等因素容易損傷脾氣，因此，這個時期的患者多數(shù)為脾腎兩虛[7]。通過研究者多年的臨床觀察，月經(jīng)不調(diào)屬脾腎兩虛的患者確實較多。故尋找有效治療方法，通過調(diào)補脾腎以改善患者月經(jīng)情況及中醫(yī)證候具有較大的臨床價值。

表4 各個觀察時點患者的調(diào)經(jīng)療效分析（FAS/PPS）Table 4 Analysis of clinicalefficacy onmenstruation in irregularmenstruation patients atvarious observation time points（FAS/PPS）n（p/%）

麒麟丸由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科已故名老中醫(yī)羅振華教授創(chuàng)立，其組成包括制何首烏、枸杞子、菟絲子、墨旱蓮、山藥、黃芪、白芍、淫羊藿、黨參、郁金、覆盆子、鎖陽、青皮、桑椹等，既往臨床運用及實驗均表明，麒麟丸能有效改善男性患者少精弱精癥，用治不孕不育癥療效滿意[8，9]。方中墨旱蓮、覆盆子、桑椹滋陰益腎，使腎精充足，為君藥；淫羊藿、鎖陽為補陽藥，用于陽中求陰，菟絲子、枸杞子肝腎同調(diào)，黃芪、山藥、黨參健脾益氣，資血之源又統(tǒng)血歸經(jīng)，此7味共為臣藥；何首烏、白芍養(yǎng)血滋陰，郁金、青皮疏肝行氣，使藥物歸經(jīng)，此4味共為佐藥。諸藥合用，共奏補腎健脾、調(diào)補沖任之功效。本方先天后天同補，氣血陰陽兼顧，不滋膩不溫燥，效果顯著。且諸藥入丸劑，作用緩和，如春雨無聲潤物。

本研究的隨訪多次發(fā)現(xiàn)，麒麟丸治療腎脾兩虛、沖血不足證月經(jīng)不調(diào)效果顯著且穩(wěn)定，不僅能有效改善患者的月經(jīng)情況，而且還能有效減少腎脾兩虛證的中醫(yī)臨床證候，值得在臨床上進一步推廣應(yīng)用。