他克莫司聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關(guān)節(jié)炎臨床效果觀察

賴 勤 田 畔 吳愛瑜

福建醫(yī)科大學附屬龍巖第一醫(yī)院血液風濕科，福建省龍巖市 364000

類風濕關(guān)節(jié)炎是一種以侵襲性、對稱性、多關(guān)節(jié)受累為特征的關(guān)節(jié)炎癥，可導致患者關(guān)節(jié)功能障礙和關(guān)節(jié)畸形，可累及腎臟、心臟、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個器官和組織，是一種慢性的系統(tǒng)性疾病，嚴重影響著患者的日常活動能力和身體健康[1]。該疾病高發(fā)于女性群體中，其主要臨床癥狀有低熱、易疲乏、體重降低、晨僵等。目前，臨床治療該疾病通常以抗風濕藥物、非甾體類抗炎藥物等[2]。在該疾病患者中，有部分對于藥物的反應(yīng)較差，經(jīng)過長期治療后病情無明顯改善甚至進行性發(fā)展，因此被稱為難治性類風濕關(guān)節(jié)炎(RRA)。為探析治療RRA的有效方案，本文采用他克莫司和甲氨蝶呤對患者進行聯(lián)合治療，現(xiàn)作以下報告。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2016年8月—2018年7月在我院選取62例RRA患者，依據(jù)患者入院時間先后將其平均分為研究組(31例)與參照組(31例)。納入標準：患者均符合類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)診斷標準；采用慢作用藥、激素等藥物治療的效果不明顯或無效；病程>1年，且患者知情并自愿參與本次研究。排除標準：存在重要臟器功能不全的患者；合并血液疾病的患者；妊娠期及哺乳期婦女。研究組中有男7例，女24例；年齡26～61歲，平均年齡(41.23±3.15)歲；病程1～10年，平均病程(4.02±1.16)年。參照組中有男8例，女23例；年齡28～60歲，平均年齡(40.98±3.21)歲；病程2～11年，平均病程(4.14±1.28)年。兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 納入患者治療前均停用慢作用藥、激素等藥物至少2周。研究組患者給予他克莫司[安斯泰來制藥(中國)有限公司，國藥準字H20150195，規(guī)格0.5mg/粒]聯(lián)合甲氨蝶呤(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規(guī)格：2.5mg/片)進行治療，均為口服給藥，他克莫司用量為2次/d，1mg(2粒)/次；甲氨蝶呤用量為1次/周，10mg(4片)/次。參照組患者采用甲氨蝶呤與環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字H32020857，規(guī)格：0.2g/瓶)治療，環(huán)磷酰胺用量為0.4g/次，以20ml生理鹽水稀釋后通過靜脈注射給藥，1次/2周；甲氨蝶呤用法用量與研究組一致。

1.3 觀察指標 比較兩組患者治療前與治療4個月后的關(guān)節(jié)疼痛情況以及疾病活動性，關(guān)節(jié)疼痛度采用視覺模擬評分方法(VAS)進行評估，得分越高則疼痛感越強烈；疾病活動性則采用DAS28評分系統(tǒng)進行評價，得分<2.6則為緩解，得分2.6～3.2為低度活動，得分3.3～5.0為中度活動，得分﹥5.0為高度活動。比較兩組患者治療4個月后的實驗室相關(guān)指標，取5ml空腹靜脈血，離心后提取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的疼痛評分和疾病活動性評分 治療前兩組患者的VAS評分與DAS28評分無顯著差異(P>0.05)。治療4個月后研究組患者的VAS評分與DAS28評分均低于參照組，差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者VAS評分與DAS28評分的比較分)

2.2 兩組患者的實驗室相關(guān)指標 治療4個月后，研究組患者的CRP、ESR以及TNF-α水平均明顯低于參照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者實驗室相關(guān)指標的比較

3 討論

類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生可能與性激素、家族遺傳、感染等因素有關(guān)，其發(fā)病機制主要有滑膜內(nèi)細胞增生、炎性細胞浸潤、新生微血管、骨或軟骨組織破壞、血管翳形成等。該疾病的治療難度較高，病情易反復(fù)，而RRA對于常規(guī)藥物具有一定耐藥性，具有更高的治療難度，其有效治療方式目前仍在探索之中[3]。

甲氨蝶呤是臨床常用于抗風濕治療的葉酸性藥物，可降低葉酸代謝，抑制患者體內(nèi)核苷酸的合成，阻斷炎癥細胞的DNA轉(zhuǎn)錄，以達到抗炎效果，可有效緩解患者癥狀和體征。但部分患者對于該藥物具有耐藥性或難以耐受，導致單一用藥療效較差。環(huán)磷酰胺也是治療類風濕關(guān)節(jié)炎的有效藥物，其應(yīng)用歷史較長，可抑制淋巴細胞活性，將其與甲氨蝶呤聯(lián)用可提升治療效果，但有研究顯示，該用藥方案對于RRA的改善作用仍然不夠理想[4]。本文應(yīng)用他克莫司聯(lián)合甲氨蝶呤對RRA患者進行治療，其結(jié)果顯示，治療后研究組患者的VAS評分與DAS28評分均低于參照組，可見聯(lián)合使用此兩種藥物可促進患者病情改善，緩解關(guān)節(jié)炎癥，減輕疼痛感，降低疾病活動度。他克莫司屬于一種抗生素，在臨床中廣泛應(yīng)用于肝、腎等臟器移植手術(shù)，具有較好的抗炎作用，可有效抑制T細胞活性，降低神經(jīng)鈣調(diào)磷酸酶的活性，抑制炎性因子的釋放，從而緩解炎癥反應(yīng)，且能抑制破骨細胞的形成，減輕關(guān)節(jié)組織損傷[5]。此外，他克莫司還屬于一種P-糖蛋白抑制劑，可抑制P-糖蛋白的“藥泵”功能，降低細胞耐藥性，與甲氨蝶呤聯(lián)合使用可有效避免P-糖蛋白將甲氨蝶呤大量泵出細胞導致藥物濃度降低，從而提升甲氨蝶呤的治療效果，且兩種藥物聯(lián)合使用可有協(xié)同作用，有效提升抗炎效果。炎癥因子是影響RRA病情進展的重要因素，其在血清中的含量反映著患者關(guān)節(jié)處的炎癥反應(yīng)嚴重程度。在RRA發(fā)病過程中伴隨著淋巴細胞的大量增殖，可導致CRP、TNF-α等炎癥因子的大量分泌，加重關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)，活化破骨細胞，加劇骨基質(zhì)的降解，進而導致關(guān)節(jié)組織嚴重受損。而ESR則反映著患者關(guān)節(jié)組織受損和壞死程度，關(guān)節(jié)組織受損越嚴重，則ESR水平越高。通過對患者血清中ESR和炎性因子的檢測，可反映出患者病情的改善情況。在本文結(jié)果中，研究組患者治療后血清中CRP、ESR、TNF-α水平均低于參照組，可見聯(lián)合應(yīng)用他克莫司與甲氨蝶呤可有效緩解關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕關(guān)節(jié)組織損傷。

綜上所述，他克莫司和甲氨蝶呤聯(lián)合治療RRA的療效確切，可有效提升治療效果，提高藥物抗炎作用，緩解關(guān)節(jié)炎癥，減輕患者疼痛感，降低疾病活動度，值得推廣。